Nature子刊：许代超团队揭示衰老引起细胞稳态水平降低及促进阿尔茨海默病的分子机制

中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心许代超团队在 Nature Structural & Molecular Biology 期刊发表了题为：Reduction of DHHC5-mediated beclin 1 S-palmitoylation underlies autophagy decline in aging 的研究论文。

该研究揭示了脑衰老引起细胞稳态水平降低以及促进阿尔兹海默症的分子机制。

在这项最新研究中，研究团队确定了一种在大脑神经元中高度富集的DHHC家族成员蛋白DHHC5是自噬的新型调控因子。DHHC5是一种棕榈酰转移酶，介导蛋白的棕榈酰化修饰。DHHC5的缺失会导致基础条件和诱导条件下的自噬水平减少。研究人员证明DHHC5通过介导自噬核心蛋白Beclin 1的棕榈酰化来调节自噬。棕榈酰化修饰促进Beclin 1与接头蛋白ATG14L和VPS15的疏水相互作用，进而特异地促进自噬核心复合物PI3KC3-C1的形成及其活性（图1）。

此外，该研究还发现DHHC5在人类和非人灵长类动物的衰老大脑中显著减少，并且小鼠中神经元特异性敲除DHHC5会导致自噬减少和细胞蛋白质稳态水平下降。因此，神经元中的高水平基础自噬活性可能来源于DHHC5蛋白的高水平表达。

最后，研究团队采用两种阿尔茨海默症小鼠模型，发现在神经元中，DHHC5以自噬依赖的方式防止了Aβ淀粉样蛋白和tau蛋白纤维缠结的积累和神经退行性病变（图1）。因此该研究表明，衰老引起的DHHC5介导的 Beclin 1棕榈酰化减少是脑衰老过程中自噬下降，细胞稳态水平降低，以及促进神经退行性疾病的根本原因。

图1：脑衰老引起细胞稳态水平下降促进神经退行性疾病的分子机制模式图

中国科学院生物与化学交叉研究中心许代超为该文通讯作者，博士生郭瑞为第一作者。中国科学院生物与化学交叉研究中心Yuan Junying教授、何凯雯研究员、贺焯皓研究员和张耀阳研究员为该工作提供了宝贵的帮助。