Nature：科学家揭示人类肺腺癌发生最早期的细胞起源机制

理解早期肺腺癌（LUAD，lung adenocarcinoma）发生的细胞过程是需要设计干预措施的必要条件。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“An atlas of epithelial cell states and plasticity in lung adenocarcinoma”的研究报告中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心等机构的科学家们通过研究构建出了肺部细胞的新型图谱，揭示了肺腺癌发生的新型细胞途径和前体，相关研究发现或有望帮助开发新型策略在早期进行检测或阻断疾病的进展。

研究者Humam Kadara教授说道，肺腺癌是一种最常见的肺癌形式，这项研究中，我们通过利用单细胞测序技术研究每个细胞中的遗传改变，最后生成了大约25玩个正常和癌变上皮细胞的细胞图谱；这项多学科研究的关键发现之一就是发现并验证了携带KRAS突变的过渡性肺泡细胞状态，即使在正常肺部细胞中，最终也会转化为肺腺癌。肺泡细胞是肺部内对气体交换非常重要的上皮细胞，其包括两种细胞类型；I型细胞较为常见，其主要功能就是负责气体交换，而II型细胞数量较少，其能为I型细胞发挥作用提供支持。在肺部损伤的情况下，II型细胞拥有固有的特性能促进其分化为I型细胞从而替代受损的细胞。据研究者介绍，这种转变过程能被拦截，从而导致这些转变的II型细胞中出现不同的细胞命运。

研究者Kadara说道，我们研究了大量的上皮细胞，再结合新型技术，或许就能促使我们识别出II型细胞的两种不同命运，其共享着共同的中间状态，但其中一条途径会导致I型细胞，而另一条途径则会进展为肿瘤；有意识的是，我们甚至在正常的肺部组织和肺癌周围的正常区域中发现了这些中间状态的细胞，其会困在那里，如果这一过程是短暂的或快速过渡的，我们或许就不会发现这么多细胞，但其确实存在。

研究人员还发现，正常组织中这些中间状态的细胞（尚未癌变甚至发生癌前病变）或许会携带KRAS驱动突变，而这些突变在其它细胞类型中并没有存在，但却能与同一患者的肿瘤相匹配。此前大量的测序在正常组织中建立了KRAS突变，但利用这种新方法和其它计算工具，研究人员就能确定这些突变来自于一种特定类型的细胞，同时还能推断其或许是腺癌的前体，但这仍然需要研究者进一步研究来分析这一过渡过程，从而更加完全地理解发挥作用的机制。利用二维和三维多模式和动态空间成像及分子分析，研究人员正在深入探索肺部肿瘤发生过程中从正常上皮细胞到癌前病变，最终过渡到侵袭性癌症的转变过程，如今研究人员确实发现，这些细胞的特征会在肺癌前期和肺腺癌中水平较高。

科学家揭示人类肺腺癌发生最早期的细胞起源机制

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07113-9

为了在体内证实相关研究发现，研究者利用了一种暴露于烟草致癌物的模型进行研究，这一模型能产生与吸烟类似的肺部损伤，研究者推测，通常与肺癌发生存在因果关联的吸烟活能通过损伤肺部组织来刺激肺泡细胞的过渡状态。这些模型不仅会在任何肿瘤或癌前病变发生之前展示出中间状态的细胞，而且这些细胞会持续存在；研究者发现，当停止致癌物暴露后，中间状态的细胞会持续存在6-7个月，与在人类细胞中发现的一样，这些中间状态的细胞也携带KRAS突变，且能表达KRAS激活的特征。事实上，当研究人员利用这些类型的细胞在体外产生器官模型或类器官时，他们就发现，这些中间状态的细胞会对KRAS抑制剂产生较高的反应。

研究者Kadara说道，我们的研究提供了明确的证据表明，肿瘤细胞的确产生于这些中间状态的细胞，这就为后期新的研究打开了一扇大门。这些研究发现也让研究人员非常激动，因为其表明，KRAS抑制剂活能在临床疗法中产生一定的治疗益处，甚至还能有效阻断肺腺癌发生的原始阶段。目前研究人员正在联合研究探索是否能利用组合性疗法来靶向作用这些细胞，并调查这些细胞向包括炎症在内的肺腺癌转化的分子机制。这些早期转化可能会受到周围肿瘤微环境的显著影响。

通过进行深入的空间分析全面理解这些细胞和免疫微环境之间的动态相互作用，或许就能为进行疾病的早期发现并开发出新型拦截策略提供关键的线索和思路。综上，本文研究结果也为阐明肺腺癌发生的上皮细胞状态提供了新的研究认识，这些状态或许有望帮助寻找开发新型预防性或干预性策略的潜在靶点。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Han, G., Sinjab, A., Rahal, Z. et al. An atlas of epithelial cell states and plasticity in lung adenocarcinoma. Nature (2024). doi：10.1038/s41586-024-07113-9