JECCR：华西医院团队揪出肝癌远处转移的又一“黑手”！

以前每当看到病历上“转移性肝细胞癌（HCC）”这几个字，奇点糕都会觉得头皮发麻，还有什么比这更符合雪上加霜的定义呢？原发肿瘤就够难搞了，再叠加上要命的转移，要不是最近几年免疫治疗有所突破，这类患者的预后就实在差到极点了。

延缓乃至阻断HCC的远处转移，也是许多科研人员和临床工作者努力的方向。近日，四川大学华西医院唐红、周凌云团队及胡以国团队与西班牙塞维利亚大学团队合作，在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research期刊发表了最新研究成果，首次揭示肝癌干细胞（LCSCs）中存在的神经细胞粘附分子（NRCAM）是HCC远处转移的关键[1]。

研究显示，NRCAM可以通过细胞骨架分子MACF1介导的β-catenin信号，激活上皮-间质转化（EMT）及远处转移相关的基质金属蛋白酶（MMPs），从而促进LCSCs的迁移和侵袭，并加速其从肿瘤脱落进入血液循环，导致HCC肝内转移和肺转移，对NRCAM及MACF1-β-catenin信号通路进行干预，有望阻断LCSCs相关的HCC远处转移。

既往研究已在卵巢癌、结直肠癌等癌种中确认了NRCAM的高表达，并认定它参与了细胞癌变和细胞运动等过程[2]，但还没有在HCC中开展类似分析，而且NRCAM也和MMPs存在可能的瓜葛，它们会不会都是LCSCs远处转移的黑手，必须得查清楚才行。

研究团队首先开展了单细胞测序，证实HCC中存在较正常肝脏组织显著更高的NRCAM表达，且TCGA数据库资料也显示，NRCAM高表达HCC患者的生存期显著更短；随后对146例患者肝脏组织样本（其中117例为HCC）的分析也得到了相同结论，且已经发生远处转移的患者组织样本中，NRCAM水平还会更高，甚至周边正常组织中也能检出。

进一步数据分析还显示，单独以NRCAM水平作为HCC诊断标志物的准确性，已接近临床最常用的甲胎蛋白（AFP）以及异常凝血酶原（PIVKA-II），三者联合使用时受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）为0.91，且NRCAM单独或联合使用，预测HCC远处转移的效能同样尚可（AUC 0.70，联合使用时为0.75），可用于识别早期转移风险高的患者。

这两步分析一做，NRCAM与HCC远处转移的关系就八九不离十了，研究者们还专门用HCC类器官实验再做了确证，并发现高表达NRCAM的HCC还同时具有干细胞样特征，如WNT/β-catenin信号通路、EMT相关基因的表达水平上升等。

接下来，研究团队把目标缩小到LCSCs身上，专门分析NRCAM对这部分“顽敌”的影响：转录组学分析显示，高表达NRCAM的LCSCs往往同时存在MYC基因激活，二者表达水平正相关，且有WNT/β-catenin信号通路和EMT相关基因的高表达，此外还能检测到MMPs中的MMP3/7/14激活，这些关键基因和信号通路的激活大多经由MACF1介导。

3D类器官实验则显示，向LCSCs中转染MYC基因并使它们高表达NRCAM后，LCSCs迁移速度就大幅加快；将类器官移植到免疫缺陷小鼠身上后，肿瘤很快就发生了肺转移，足足占据了小鼠肺部的16%，是对照组的10倍还多，说明LCSCs的肺转移能力极强；肝内原发肿瘤也有相似的趋势，占据肝脏的体积是对照组的约5倍。

高表达NRCAM且MYC激活的LCSCs类器官肺转移能力极强

研究者们将本次研究的意义总结为两方面，一方面是以NRCAM作为血检标志物，用于HCC的确诊和发现远处转移，乃至预测早期HCC患者的远处转移风险，但这还需要更大样本量的前瞻性研究来进一步证实；另一方面就是对NRCAM、MACF1或 β-catenin通路展开治疗性干预，降低LCSCs导致的HCC远处转移风险。