Gastroenterology：肝脏miR-144驱动富马酸酶活性，阻止肥胖期间NRF2的激活

氧化应激在肥胖相关代谢并发症的发生中起着关键作用，包括胰岛素抵抗和全球最常见的慢性肝病--非酒精性脂肪性肝病。最近发现，microRNA miR-144调节抗氧化反应的主要介质NRF2的蛋白质水平。MiR-144沉默后，NRF2靶基因表达显著上调，提示miR-144在蛋白表达和活性水平上调控NRF2。在这里，作者探索了肝脏miR-144通过调节三羧酸(TCA)代谢物富马酸(NRF2的有效激活剂)来抑制肥胖时NRF2活性的机制。在此，作者揭示了miR-144通过激活FH消耗富马酸来抑制NRF2活性的新机制。研究表明，肝脏miR-144在TCA循环中触发了一种过度活跃的FH，导致肥胖患者的抗氧化反应受损。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34425095/

肥胖是一个全球性的健康问题，因为全球超重增加的后果之一是几种代谢并发症的患病率增加，包括胰岛素抵抗、2型糖尿病(T2d)和非酒精性脂肪性肝病(Nafld)。非酒精性脂肪肝包括一系列肝脏病变，包括单纯性脂肪变性，最终可能导致非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化和肝硬化的发展。非酒精性脂肪肝(NAFLD)伴随着活性氧(ROS)和氧化应激的过度产生，这些因素被认为是NASH的重要驱动因素，并被认为促进肝细胞死亡和随后的炎症和修复反应，从而导致纤维化，如果得不到解决，就会导致肝硬化。肥胖和胰岛素抵抗是NAFLD的主要危险因素，因为大约70%的T2D肥胖患者患有NAFLD。作者最近揭示了肝巨噬细胞(Lms)在肥胖相关胰岛素抵抗进展中的关键作用，它与其炎症状态无关。

肝脏是负责新陈代谢的中心器官。肝脏以大量和致密的线粒体为特征，为自身和身体其他部分提供代谢燃料。线粒体对肝功能至关重要，也是细胞内ROS产生的主要来源，因此，线粒体适应性不足可能是从肥胖到NAFLD最终NASH的病理过程中的核心角色。MicroRNAs(MiRNAs)是一种长度约为21-23个核苷酸的短链非编码RNA，可与靶mRNA结合，导致其降解和/或抑制蛋白质翻译。新的证据表明，miRNAs能够在转录后水平上调节线粒体的功能，影响生理和病理条件下的动态平衡、能量代谢、氧化应激和细胞凋亡。以前的工作表明，在肥胖和胰岛素抵抗中，LMS表达miR144，这是一种针对核因子E2相关因子2(NRF2)蛋白的miRNA。

以miR-144-5p为靶点的ob/ob小鼠预测细胞代谢相关的糖酵解和TCA循环生物过程

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34425095/

综上所述，这项研究揭示了miR-144作为肝脏代谢和TCA循环的调节者在肥胖诱导的胰岛素抵抗中的关键作用。在此，作者证明miR-144通过富马酸的积累靶向IRG1来调节NRF2的水平。鉴于miR-144在调节NRF2介导的抗氧化反应中的作用，靶向肝脏miR-144可能成为治疗代谢性疾病的一种新的治疗途径。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Valerio Azzimato et al. Hepatic miR-144 drives fumarase activity preventing NRF2 activation during obesity. Gastroenterology. 2021 Aug 20; S0016-5085(21)03410-7.