Cancer Cell：刘明耀/杜冰团队全面综述CAR-T治疗实体瘤的进展及挑战

华东师范大学刘明耀教授、杜冰教授团队在 Cancer Cell 期刊发表了题为：CAR-T therapy in solid tumors 的综述论文，系统介绍了目前 CAR-T 细胞疗法在多种实体瘤临床研究中的突破性进展，探讨了 CAR-T 细胞疗法在实体瘤中面临的挑战，并对突破实体瘤治疗瓶颈的策略进行了全面总结。

CAR-T 细胞疗法在实体瘤治疗中的临床进展：

• 肺癌：EGFR-CAR-T 细胞疗法的中位无进展生存期（PFS）为 7.13 个月，总生存期（OS）达到了 15.63 个月；

• 肝癌：GPC3-CAR-T  细胞疗法显示出 90.9% 的疾病控制率（DCR）和 50% 的客观缓解率（ORR）；

• 胃癌：CLDN18.2-CAR-T 细胞疗法显示出 91.8% 疾病控制率（DCR）和 38.8% 的客观缓解率（ORR）；

• 前列腺癌：PSMA-CAR-T 细胞疗法将患者前列腺特异性抗原（PSA）水平降低了 95% 以上；

• 卵巢癌：MSLN-CAR-T 细胞疗法将患者的 6 个月总生存率提高到了 70.2%，无进展生存期为 5.8 个月；

• 脑胶质瘤：鞘内给药 EGFR 和 IL13Rα2 靶向的双特异性 CAR-T 细胞，观察到短暂肿瘤消退；B7-H3-CAR-T 细胞疗法的 中位总生存期（OS）达 20.3 个月，12 个月总生存率为 83.3%；GD2-CAR-T 细胞疗法实现了 50% 的部分缓解率（PR）。 

尽管上述创新性 CAR-T 细胞疗法在少数实体瘤患者中展示出了治疗潜力，但其整体的临床疗效仍有待提升。随后作者分析了 CAR-T 细胞治疗实体瘤面临的挑战，四大瓶颈亟待突破：

1、T 细胞耗竭：长期对抗肿瘤导致 CAR-T 细胞抗肿瘤活性下降；

2、误伤正常细胞：部分肿瘤靶点在正常组织中也有表达，引起 On-target off-tumor 毒性；

3、免疫抑制性的肿瘤微环境：实体瘤微环境缺氧、营养匮乏，且充满抑制免疫的细胞和分子，例如 TGFβ 等抑制 CAR-T 细胞的免疫反应；

4、CAR-T 细胞难迁移并浸润：实体瘤具备纤维组织的物理屏障，加之趋化因子表达匮乏，不利于 CAR-T 细胞的定位和浸润。

图1. CAR-T疗法在实体瘤中的挑战

 作者对优化并提升 CAR-T 细胞治疗实体瘤的相关研究进展进行了归纳与总结，系统地提出了 5 大创新升级方案，让 CAR-T 细胞疗法更精准、更安全：

1、智能设计 CAR 结构

• 引入“双靶点”技术（例如 GD2+B7-H3），降低误伤风险；

• 整合 CAR-T 和 TCR-T 技术，开发“STAR-T”新型受体，提升肿瘤识别灵敏度。

图2. 克服实体瘤障碍的策略

总的来说，在这篇综述中，作者探讨了针对实体瘤的 CAR-T 细胞疗法在临床研究方面取得的进展以及所面临的挑战。为了提高 CAR-T 细胞在实体瘤中的疗效，研究人员探索了诸如增强 T 细胞持久性和细胞毒性、靶向多种抗原以及利用创新的同种异体 CAR-T 细胞制造等策略。此外，该综述还强调了将 CAR-T 细胞疗法与免疫检查点抑制剂及其他治疗手段相结合的潜在益处，以克服肿瘤微环境（TME）的限制。最后，作者表示，对于 CAR-T 细胞疗法在实体瘤中的未来持乐观态度，但还需要持续开展研究以优化治疗方案，并满足癌症患者的临床需求。