诺奖团队最新Nature：这种“黏液”可以保护大脑安全，并防止衰老

血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB），是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障，和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，仅允许特定类型的分子从血流进入大脑神经元和其他周围细胞。血脑屏障的存在，能够保护大脑免受来自血液的有害分子的侵害，并维持大脑稳态。

大脑内皮的糖萼（glycocalyx，也叫做糖被）层是覆盖于血脑屏障管腔表面的一层富含糖类的网状结构，主要由蛋白聚糖、糖蛋白和糖脂构成，是血脑屏障的关键结构组分。

2025 年 2 月 26 日，斯坦福大学 Carolyn Bertozzi 教授（2022年诺贝尔化学奖得主）和 Tony Wyss-Coray 教授团队在 Nature 期刊发表了题为：Glycocalyx dysregulation impairs blood-brain barrier in ageing and disease 的研究论文。

该研究首次系统性阐明了糖萼（尤其是其中的黏蛋白）在血脑屏障（BBB）衰老中的核心地位，为理解血脑屏障随年龄增长而衰退提供了全新视角，该研究进一步证实了，AAV 介导的糖萼修复策略，有望治疗阿尔茨海默病等年龄相关神经系统疾病。

论文共同通讯作者 Carolyn Bertozzi 教授表示，这项研究让人们关注到一种被称为黏蛋白（mucin）的分子，这种分子包裹在全身血管的内部，并赋予黏液般光滑质地。黏蛋白在人体中扮演着许多有趣的角色。但直到最近，我们都还没有研究它们的工具。

Carolyn Bertozzi 教授（左）和 Tony Wyss-Coray 教授（右）

黏蛋白（Mucin）是一类带有碳水化合物（糖类）修饰的糖蛋白，它们通过彼此交联形成富含水分的黏液般的凝胶状物质。作为血脑屏障的关键组分，黏蛋白对血脑屏障的功能至关重要。

血脑屏障的存在保护了大脑免受有害分子的侵害，但也阻止了绝大多数治疗性药物的进入。因此，长期以来，科学家们一直在寻找能够突破血脑屏障治疗大脑疾病的药物或递送系统。

实际上，血脑屏障的完整性会随着年龄的增长而衰退，这提示了血脑屏障可能是治疗衰老相关疾病的一个重要靶点，例如阿尔茨海默病。

然而，长期以来，科学家们对于黏蛋白在血脑屏障随年龄增长而衰退的变化中的贡献知之甚少。直到 Carolyn Bertozzi 教授的研究生 Sophia Shi 把关注重点放在了一种富含黏蛋白的结构——覆盖在血管内壁的糖萼（glycocalyx），她实验观察了小鼠衰老过程中大脑中的糖萼的变化。

论文第一作者 Sophia Shi

研究团队发现，年轻小鼠血管上的黏蛋白层厚实、饱满且富有活力，而在老年小鼠中，它们变得稀薄、稀疏且斑驳。

具体来说，研究团队通过透射电镜观察发现，老年小鼠（21月龄）的大脑内皮的糖萼厚度和面积显著减少，这提示了糖萼结构在衰老过程中退化。RNA 测序显示，黏蛋白型O-聚糖生物合成基因（例如 C1GALT1、B3GNT3）在老年小鼠的大脑内皮细胞中表达下调，这与糖萼结构破坏相关。

研究团队使用特异性黏蛋白酶 StcE 降解糖萼后，血脑屏障的通透性显著增加，甚至引发了脑出血，这证实了糖萼对血脑屏障完整性的必要性。此外，研究团队还在阿尔茨海默病和亨廷顿病的患者大脑样本中同样观察到黏蛋白型O-聚糖相关酶的表达下降，这提示了糖萼在不同大脑疾病类型中保守机制。

接下来，研究团队进行了干预实验，结果显示，使用腺相关病毒（AAV）递送 C1GALT1 或 B3GNT3 基因，能够恢复老年小鼠的大脑内皮糖萼结构，减少其血脑屏障的渗漏，减少神经炎症，行为学测试显示，AAV 治疗组的老年小鼠认知缺陷得到了改善，其空间工作记忆指标从 60% 提升至 75%，接近年轻小鼠的水平（80%）。

单核 RNA 测序显示，C1GALT1 或 B3GNT3 基因的过表达，能够使神经元基因表达谱“年轻化”，包括突触相关基因表达上调、炎症相关基因表达下调。而糖萼的破坏会导致大脑内皮细胞活性氧显著增加，以及紧密连接蛋白 CLDN5 表达显著降低，这提示了糖萼的失调通过氧化应激和屏障结构损伤的双重机制影响血脑屏障的完整性。

总的来说，该研究首次揭示了大脑内皮糖萼（尤其是黏蛋白）在血脑屏障功能中的关键作用，特别是在衰老和神经退行性疾病中的变化，并提出了通过 AAV 基因治疗恢复糖萼结构的潜在疗法，这对于开发针对年龄相关认知衰退和神经系统疾病的治疗策略具有重要意义。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08589-9