Bioact Mater：载双金属簇酶的树突状介孔二氧化硅颗粒可作为治疗骨关节炎的潜在策略

骨关节炎（OA）是一种常见的关节疾病，影响全球数百万人。这是一种退行性疾病，其特征是缓冲关节的保护性软骨逐渐退化。随后，关节内的骨头直接相互摩擦，导致主要在手、髋关节和膝关节出现问题，这会导致不适、肿胀和僵硬。关节软骨的逐渐退化、软骨下骨增厚和骨赘的形成定义为骨性关节炎，累积导致关节活动能力受损和功能降低。

造成软骨损失的促发因素是多方面的，包括基质降解酶的过量产生、软骨细胞加速肥大和关节软骨局部钙化。活性氧(ROS)在骨关节炎中的作用已被广泛探讨。升高的ROS水平可以破坏细胞外基质(ECM)和软骨细胞，这些细胞负责ECM的合成和维持，导致软骨细胞活力下降和ECM分解。ROS还具有激活基质金属蛋白酶(MMPs)的潜力，这种酶可降解ECM成分，进一步加剧软骨破坏。此外，ROS可诱导软骨细胞凋亡，导致ECM合成减少，最终导致软骨损失。因此，理解和瞄准ROS刺激软骨损伤的机制对于设计有效的骨关节炎治疗至关重要。

近年来，纳米酶已成为天然酶的一种有希望的替代品，与天然酶相比，这些合成酶具有许多优点，包括成本效益、催化稳定性强和易于修饰。然而，它们的应用受到诸如缺乏催化选择性和不可控调制等限制。丰富的过渡金属电子态和过多的电子能级使金基材料成为设计原子尺度酶的坚实基础，这些材料表现出各种酶样活性。然而，进入关节腔的药物会被滑膜淋巴结和血管系统迅速排出。因此，提高药物制剂在关节腔内的保留率可能会提高其疗效，实现持续给药的战略仍然是一个积极研究的领域。

纳米酶的保护作用可以通过利用载药系统加以利用。树突状介孔二氧化硅纳米颗粒(DMSNs)是一种由于其独特的性质和潜在的应用而引起广泛关注的纳米材料。dmsn是由树枝状结构包裹的二氧化硅核组成，具有广阔的表面积和复杂的孔隙网络。这种独特的结构使得dmsn适用于多种应用，包括药物输送，催化和传感。

dmsn的大表面积和多孔结构允许高载药和缓释，从而提高药物疗效和减轻副作用。此外，dmsn的树突结构可以被靶向配体功能化，促进靶向药物递送到特定细胞或组织。最重要的是，在合成过程中加入新的化学键可以赋予dmsn响应特性，因此，ph依赖性dmsn被用来包封聚类酶。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2024.09.004

近日，来自浙江大学医学院的研究者们在Bioact Mater杂志上发表了题为“Bimetallic clusterzymes-loaded dendritic mesoporous silica particle regulate arthritis microenvironment via ROS scavenging and YAP1 stabilization”的文章，该研究阐明了dmsn和聚类酶在生物医学中的设计、组成和应用，从而为缓解骨关节炎的新治疗策略的发展指明了一条有希望的道路。

簇酶是一种合成酶，具有很强的催化活性和选择性，是由单原子结构驱动的。当单原子铜与金基簇酶结合形成Au24Cu1时，其抗氧化能力显著提高，是天然trolox的158倍。考虑到骨关节炎的炎症和轻度酸性微环境特征，pH依赖性树突状介孔二氧化硅纳米颗粒(DMSNs)与聚乙二醇偶联已被用作在活性关节区域内时空释放簇酶的递送系统，从而提高了有效性的持续时间。然而，实现高治疗效果仍然是一个重大挑战。

按时间或治疗阶段分组的过程，旨在验证CDP的控释和保护功能

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在此，研究者描述了一个clusterzymes - dmsn - peg复合物(CDP)的构建，该复合物通过抑制Hippo通路显著减少活性氧(ROS)并稳定软骨保护蛋白YAP。在兔前交叉韧带横断(ACLT)模型中，CDP复合物表现出抑制基质金属蛋白酶活性，保存II型胶原和聚集蛋白分泌，从而延长簇酶对关节软骨结构的保护作用。本研究强调了CDP复合物在ros清除中的功效，它在炎症和微酸性环境下释放聚类酶，导致Hippo通路和下游NF-κB信号通路受阻。

CDP的制备及治疗机制示意图

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综上所述，本研究开发了一种ph依赖的DMSNs系统，装载了cu掺杂的簇酶，旨在通过清除ROS和防止炎症环境中YAP的降解来保护关节软骨细胞。这些发现强调了ph依赖性dmsn装载ROS清除簇酶系统作为OA治疗以及其他高ROS炎症性疾病的潜在炎症抑制剂和软骨细胞保护剂的前景。(生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Yang Jin et al. Bimetallic clusterzymes-loaded dendritic mesoporous silica particle regulate arthritis microenvironment via ROS scavenging and YAP1 stabilization. Bioact Mater. 2024 Sep 13:42:613-627. doi: 10.1016/j.bioactmat.2024.09.004.