NBE：胞内药物储存新方法！浙江大学顾臻/李洪军/上海交通大学刘培峰报告了一种原位控制生物分子凝聚体用于胞内药物富集和保留！

作为一种新兴的生理现象，液-液相分离(LLPS)通过大分子(蛋白质、DNA和RNA)之间的多价相互作用进行，并被发现是形成亚细胞无膜区室的关键机制，如应力颗粒、核蛋白和Cajal体。正在进行的理论研究致力于揭示LLPS的内在驱动力，区隔化的详细过程，以及这些生物分子凝聚体与生理过程之间的关系。然而，LLPS的实际生物医学应用仍处于起步阶段。

在细胞内环境中，生物分子经历LLPS从均匀分散状态到密集排列的液滴的浓缩状态，其浓度比稀释相高数百倍。受这种招募和浓缩生物分子的能力的启发，研究人员设想LLPS系统可以作为储存治疗试剂的储存库，并规避药物在病变部位清除的挑战。通过高分配系数的自发凝聚，相分离的生物分子凝聚体可以实现某些药物的快速募集和长期保留，并在细胞内保持有效剂量，从而提高治疗效果。然而，尽管它们具有潜在的重要性，但凝聚体是高度动态的，它们的行为取决于生理环境;这也是LLPS在体内适用性有限的主要原因之一。

LLPS介导的细胞内药物库的设计及其工作原理（Credit: Nature Biomedical Engineering）

该研究中，研究人员并没有选择直接克服LLPS基生物分子凝体聚物的不稳定性，而是利用LLPS基生物分子凝聚体物的动力学特性，通过具有高反应性和选择性的生物正交化学方法来调节其原位形成以实现药物的长期滞留。并使用生物正交点击释放策略来实现LLPS的体外笼化和细胞内激活。旨在实现生理启发药物储库的概念并规避其固有局限性。

综上所述，该研究开发了一种生物正交反应操纵的LLPS系统，用于丰富和延长小分子药物的保留时间。该设计得益于生物分子凝聚物作为储层的原位控制形成，增强了抗癌功效，扩大了LLPS在体内的应用范围，为耐药肿瘤的治疗提供了可行的途径。其他的治疗策略可能受到类似的生理现象和物理化学反应之间的相互作用的启发。