Computational and Structural Biotechnology Journal:发现拟南芥Hippo/SIK1蛋白激酶的激活路径
来源：上海交大 2022-01-11 21:39
近日，上海交通大学生命科学技术学院徐沁、龚清秋课题组合作在Computational and Structural Biotechnology Journal在线发表题为An Allosteric Regulation Mechanism of Arabidopsis Serine/Threonine Kinase 1 (SIK1) Through Phos
近日，上海交通大学生命科学技术学院徐沁、龚清秋课题组合作在Computational and Structural Biotechnology Journal在线发表题为An Allosteric Regulation Mechanism of Arabidopsis Serine/Threonine Kinase 1 (SIK1) Through Phosphorylation 的研究论文 。生命科学技术学院2018级本科生穆俊羲、2020级硕士生周家莉为本文并列第一作者，生命科学技术学院长聘教轨副教授龚清秋和副研究员徐沁为共同通讯作者。
此项工作延续龚清秋课题组对植物Hippo/STE20同功能蛋白SIK1的功能研究，从微观角度揭示了SIK1激酶域在磷酸化激活过程中的动态构象变化和残基作用路径。通过对比多种丝/苏氨酸激酶的一维序列和三维结构，使用同源建模构建了SIK1激酶域在磷酸化激活和去磷酸化失活状态下的稳定构象；通过分子动力学模拟了失活态磷酸化及激活态去磷酸化后的构象变化过程，基于残基运动相关性揭示了磷酸化位点通过变构效应调控活性口袋开合的残基作用路径；以实验验证了激活路径中若干关键残基对激酶活性的重要性。
尽管SIK1的N-端、C-端序列都是植物特异的并且高度无序，但其激酶域与人类MST1/2等STE20家族蛋白激酶结构同源性很高，激活机制具有高度的相似性。而这些激酶的激活路径中关键氨基酸的序列保守性与其所在位点的柔性相关：即核心低柔性区类似催化位点残基高度保守，而路径两端的磷酸化位点和活性调控位点位于高柔性loop区反而允许相对不同的残基执行类似的功能。因此，本研究结果不仅对植物Hippo通路与器官大小的研究有指导意义，也可为针对动物Hippo/MSTs设计小分子药物用于癌症治疗、器官再生提供结构参考；还为高柔性无规区域在蛋白质调控中的作用增加了一个典型案例，为酶工程和蛋白质设计提供了一些新的思考。(生物谷Bioon.com）
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