Nature：解析出FAM122A 和 ARPP19 与磷酸酶 PP2A:B55 结合在一起时的三维结构

我们体内的细胞会不断分裂和更新。但如果细胞分裂出现问题，就会导致癌症或其他疾病。如今，在一项新的研究中，来自美国康涅狄格大学的研究人员发现了两种难以捉摸的对细胞健康分裂至关重要的蛋白。相关研究结果发表在2024年1月4日的Nature期刊上，论文标题为“Cryo-EM structures of PP2A:B55–FAM122A and PP2A:B55–ARPP19”。

细胞分裂就像一场芭蕾舞。许多不同的舞者在台上台下扮演着不同的角色。如果编排不当，芭蕾舞就会陷入混乱。在细胞分裂过程中，酶控制着舞蹈编排的不同部分。在这项新的研究中，这些作者对一种磷酸酶特别感兴趣。这种磷酸酶在细胞分裂的大部分早期活动中都不起作用，但在后期却能发挥关键作用。

有两种蛋白阻断了这种磷酸酶的作用，使其在开始发挥作用之前不会受到伤害。这两种蛋白被称为 FAM122A 和 ARPP19，它们可能在某些类型的癌症和其他细胞分裂出现问题的疾病中发挥关键作用。但这两种蛋白极难研究。

论文共同通讯作者、康涅狄格大学医学院化学生物学者Wolfgang Peti说，“这是两种没有形态的蛋白，被称为内在无序蛋白（intrinsically disordered protein）。它们就像动态的面条。但即使是这些蛋白，形态也是至关重要的。”当与这种磷酸酶结合时，FAM122A 和 ARPP19 的姿态就像芭蕾舞演员的阿拉伯舞步一样精确。但是在此之前，还没有人捕捉到它们的动作。

如今，Peti、论文第一作者 Sathish Padi及其同事们可以报告说，他们抓住了它们。他们描述了 FAM122A 和 ARPP19 与磷酸酶 PP2A:B55 结合时的结构。鉴于他们知道了这两种蛋白如何与这种磷酸酶结合，他们就可以探究癌细胞中观察到的突变，看看发生突变的蛋白与这种磷酸酶的结合是更弱还是更强，这接着又会影响细胞分裂的速度。例如，加快分裂可能会使癌症生长得更快。

图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-023-06870-3。

获得FAM122A和ARPP19与PP2A:B55结合时的结构非常困难。这些作者首先对液态溶液中的这两种蛋白进行了核磁共振（NMR）分析，以了解它们的一般分子结构---原子之间是如何连接的。但是，溶液中的这两种蛋白松软无形。为了了解FAM122A和ARPP19如何阻断这种磷酸酶的活性，他们使用低温电镜捕捉了这两种蛋白与磷酸酶PP2A:B55结合时的三维图片。

重建这些蛋白的形状非常困难，需要花费五年时间从数百升哺乳动物细胞中艰难地纯化出大量蛋白，并拍摄超过200万张图片，才能成功重建它们的形状。不过，既然知道了这些结构，他们就拥有了一种强大的工具。Peti说，“如今，我们可以发现癌细胞中的突变，将它们插入到这两种蛋白的结构中，然后‘轰’的一声，马上就能知道它们的功能发生了怎样的变化。”

这些作者目前正在研究在细胞生长和分裂周期中活跃的其他磷酸酶，以便对它们有同样深入的了解。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Sathish K. R. Padi et al. Cryo-EM structures of PP2A:B55–FAM122A and PP2A:B55–ARPP19. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-023-06870-3.

Researchers profile two elusive proteins critical for healthy cell division
https://phys.org/news/2024-01-profile-elusive-proteins-critical-healthy.html