Science：从结构上揭示流感病毒核糖核蛋白复合物组装和持续性RNA合成，有望开发出泛流感药物

在一项新的研究中，宾夕法尼亚大学研究人员在流感病毒核糖核蛋白复合体（RNP）中发现了一种右旋反平行双螺旋结构。该结构能够在病毒聚合酶复制RNA时实现链间滑动，为开发靶向保守位点的广谱抗病毒药物提供了新方向。相关研究结果发表在Science杂志上。

季节性流感每年导致290000-650000例死亡。现有疫苗和大多数抗病毒药物靶向病毒表面蛋白，但这些蛋白每个流行季都会发生快速变异，导致保护效果减弱。而流感病毒核心分子机器——核蛋白（NP）和RNA聚合酶的结构特征尚未解析，阻碍了广谱药物的研发。

在这项研究中，研究人员整合了低温电镜单颗粒分析和低温电子断层扫描技术，揭示了NP链与RNA聚合酶如何协同完成持续性RNA合成。

通过对 17414 张数字显微照片的分析，确定了 516476 个重组丁型流感病毒非结构片段颗粒和 5738 个天然甲型流感病毒细丝，生成了四个 NP 亚基的 5.1 Å 重构图和另外六个构象的亚纳米图。

研究方法包括在 HEK293T 肾细胞内组装最短的病毒片段，通过串联亲和和甘油梯度纯化完整的复合物，然后在 300 千伏的 Titan Krios上成像，并使用氧化石墨烯支架保护脆弱的RNA聚合酶-NP 接触处。

流感病毒RNP的分子结构及作用机制

NP组装成一个面对面的双链，RNA穿过小槽，一个灵活的尾环固定相邻的原体（protomer）。RNA聚合酶与螺旋外部结合，在两条链相互滑过的过程中与一条链接合，这种能量较轻的螺旋链滑动模式可保持整体结构。

针对保守的尾环界面对 3000 万种化合物进行了虚拟筛选，确定了三种候选化合物：化合物 1、5 和 23。化合物 1 和 5 可阻断流感病毒H1N1 在 MDCK 细胞中的复制，且细胞毒性低于 100 µM。化合物 23 在低浓度下表现出中等抗病毒活性，但在 50 µM 以上就会产生细胞毒性。

研究人员得出结论：链滑动可保持基因组结构，并可能帮助流感病毒躲避免疫传感蛋白的监测。阻断这种尾环接触可能阻止这种躲避，为研制泛流感药物提供新的途径。将抗病毒策略从容易漂移的表面蛋白转向流感病毒保守的核心分子机器，最终可能产生广谱的流感治疗方法。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Ruchao Peng et al, Molecular basis of influenza ribonucleoprotein complex assembly and processive RNA synthesis, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adq7597.