Nat Cancer：科学家有望开发出治疗人类三阴性乳腺癌的新型潜在疗法

乙酸盐代谢（acetate metabolism）是很多癌症中的重要代谢通路，其主要由乙酰辅酶A合酶2（ACSS2，acetyl-CoA synthetase 2）控制，该酶能催化乙酰向乙酰辅酶A的转化，尽管目前研究人员已经在癌症中描述了ACSS2的代谢角色，但他们并不清楚阻断肿瘤的乙酸盐代谢对肿瘤微环境和机体的抗肿瘤免疫力的影响。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Cancer上题为“Acetate acts as a metabolic immunomodulator by bolstering T-cell effector function and potentiating antitumor immunity in breast cancer”的研究报告中，来自Wistar研究所等机构的科学家们通过研究揭示了机体抵御一种侵袭性强且难以治疗的乳腺癌的双重作用机制，同时他们还阐明了沉默ACSS2基因是如何改善当前患者的治疗的。

三阴性乳腺癌（TNBC）在美国影响着10%-15%的乳腺癌患者，之所以被称之为三阴性乳腺癌，因为这类乳腺癌往往缺少雌激素受体、孕激素受体和HER2受体（人类表皮生长因子受体）；这些受体如果存在于其它形式的乳腺癌中，研究人员在治疗过程中就能对其有效靶向作用，但如果其缺失的话，就会让三阴性乳腺癌的治疗变得相当困难，而且患者的治疗选择非常有限。三阴性乳腺癌臭名昭著的攻击性就使得寻找可靠有效的治疗性靶点的技术的开发变得非常具有挑战性，相比其它乳腺癌而言，这类乳腺癌的生长速度较快且对疗法的抵抗力更强，所有这些因素都会导致三阴性乳腺癌患者的治疗预后更差。

这项研究中，研究者Schug及其同事阐明了双重作用概念的有效性，沉默ACSS2基因或会损伤三阴性乳腺癌的代谢，同时还会增强机体免疫系统抵御其的能力，ACSS2能调节乙酸盐，而乙酸盐是癌细胞（尤其是三阴性乳腺癌细胞）用来生长和扩散的营养物质，研究人员使用了两种方法来失活ACSS2，即CRISPR-Cas9基因编辑技术和化合物VY-3-135，VY-3-135是研究人员于2021年所开发的一种潜在的ACSS2抑制剂。研究人员发现，在临床前研究中，靶向作用ACSS2不仅能阻碍侵袭性癌症代谢乙酸盐和生长的能力，还会诱发宿主机体的免疫系统识别和攻击癌症的能力，由于ACSS2受抑制的癌细胞并不能更好地加工处理乙酸盐，这样肿瘤区域就会浸泡到乙酸盐中，这就会提醒宿主机体的免疫系统出现了一些问题。

科学家有望开发出治疗人类三阴性乳腺癌的新型潜在疗法。

图片来源：Nature Cancer (2023). DOI:10.1038/s43018-023-00636-6

这种引导免疫系统攻击癌症的过程称之为免疫敏化作用（immunosensitization），其让研究人员感到非常困惑，但研究人员所采用的方法表明，ACSS2的抑制对于三阴性乳腺癌的免疫敏化效果较好，从而就会促使肿瘤生长急剧下降，在某些实验中甚至能完全消除癌症。研究者Schug说到，基本上我们已经证明，宿主机体的免疫系统能利用肿瘤无法加工处理的乙酸盐，其能在癌症倒下时将其踢走，实际上，免疫系统能很好地做到这一点以至于其能记住如何在未来攻击三阴性乳腺癌，即使该肿瘤中的ACSS2基因一直处于活跃状态。目前另一个小组开发的不同的ACSS2抑制方法正在进行人类临床试验，而研究者Schug的研究揭示了ACSS2抑制疗法如何帮助改善三阴性乳腺癌患者的治疗结局，通过测试ACSS2抑制剂与标准的抗乳腺癌化疗的效果，研究人员还发现ACSS2的抑制会增强疗法的有效性。

我们都知道ACSS2是三阴性乳腺癌的潜在靶点，本文研究揭示了ACSS2抑制的免疫效应如何最终用于治疗疗法选择非常有限的三阴性乳腺癌患者，后期研究人员还需要进行更多的研究，但通过将这种方法与其它癌症疗法相结合，研究人员就非常有希望能看到他们在治疗三阴性乳腺癌上的重大改进。综上，本文中，研究人员提出了一种针对癌症中乙酸盐代谢的范式，其中对ACSS2的抑制或能同时损伤肿瘤细胞的代谢并潜在增强机体的抗肿瘤免疫力。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Miller, K.D., O’Connor, S., Pniewski, K.A. et al. Acetate acts as a metabolic immunomodulator by bolstering T-cell effector function and potentiating antitumor immunity in breast cancer. Nat Cancer (2023). doi：10.1038/s43018-023-00636-6