Cell Discov | 西湖大学谢琦等团队揭示胶质母细胞瘤干细胞的选择性聚腺苷化
来源：生物探索 2024-03-25 13:29
在这里，研究人员改进了一种更具生理学相关性的体内CRISPR筛选方法，以识别对GSC维持和肿瘤形成至关重要的泛素连接酶和去泛素化酶。
西湖大学谢琦，深圳湾实验室李磊和匹兹堡大学Jeremy N. Rich共同通讯在Cell Discovery 发表题为“RBBP6 maintains glioblastoma stem cells through CPSF3-dependent alternative polyadenylation”的研究论文。该研究进行了并行的体外和体内CRISPR/Cas9敲除筛选，针对人类泛素E3连接酶和去泛素化酶，揭示了E3连接酶RBBP6作为GSC维持的一个必需因子，靶向RBBP6抑制了GSC的增殖和肿瘤起始。
在机制上，RBBP6介导CPSF3的K63-链接泛素化，稳定了CPSF3来调节选择性多腺苷酸化事件。RBBP6敲除导致MYC竞争性内源性RNA的3'UTR缩短，从而释放了miR-590-3p从缩短的UTRs中，从而降低了MYC的表达。用小分子抑制剂（JTE-607）靶向CPSF3可以减少GSC的存活率并抑制体内肿瘤生长。总的来说，RBBP6通过调节CPSF3依赖的选择性多腺苷酸化在GSC中维持高MYC表达，为胶质母细胞瘤提供了一个潜在的治疗范例。
胶质母细胞瘤是最常见和致命的原发性脑肿瘤，中位生存时间不到两年。目前胶质母细胞瘤的标准治疗包括最大程度的手术切除，联合放疗和化疗，随后进行辅助化疗，只能提供姑息治疗。胶质母细胞瘤表现出肿瘤内异质性，其中自我更新的胶质母细胞处于层级顶端。胶质母细胞以其自我更新和肿瘤起始能力而功能特异化，此外还对肿瘤血管生成、放射抵抗力和化疗抵抗力有额外的贡献。
胶质母细胞瘤是最早进行全面遗传分析的肿瘤之一，揭示了导致信号传导失调的频繁变异，包括涉及表观遗传学变化、转录调节因子和转录后调节的变异。然而，基于遗传突变的精准医学对胶质母细胞瘤患者的临床管理影响有限，表明替代的分子靶点可能提供治疗益处。泛素化是调节底物蛋白命运和/或功能的最常见的翻译后修饰之一。泛素-蛋白酶体通路维持大多数蛋白质的稳态。泛素分子通过涉及E1（泛素激活）、E2（泛素连接）和E3（泛素连接酶）酶的催化级联添加到靶标蛋白中，可以通过去泛素化酶（DUBs）逆转。
先前的研究已将泛素途径与胶质母细胞瘤的生长总体和GSC的维持特异性联系起来。例如，胶质母细胞瘤可能过表达USP15，该酶结合SMAD7-SMAD特异性E3泛素蛋白连接酶2（SMURF2）复合物去泛素化并稳定型I转化生长因子-β受体（TβR-I），增强TGF-β信号传导。在GSCs中，USP9x取消乙醛脱氢酶1A3（ALDH1A3）的多泛素化以稳定ALDH1A3并维持GSCs。用USP9x抑制剂WP1130处理GSCs可诱导ALDH1A3降解并抑制GSC的生长。此外，USP13和FBXL14相互调节GSCs中MYC的多泛素化。因此，去泛素化酶和泛素连接酶可能是胶质母细胞瘤的潜在治疗靶点。
模式图（Credit: Cell Discovery）
CRISPR/Cas9基因敲除（KO）高通量筛选已被证明是癌症治疗中目标基因发现的有效平台。先前的CRISPR筛选研究主要集中在体外培养的细胞模型上，这些模型无法充分代表肿瘤微环境的复杂效应，这种方法可能限制了药物开发的成功。在这里，作者改进了一种更具生理学相关性的体内CRISPR筛选方法，以识别对GSC维持和肿瘤形成至关重要的泛素连接酶和去泛素化酶。
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