Cell Stem Cell：新研究表明造血干/祖细胞移植有望治疗阿尔茨海默病

在一项新的研究中，美国斯坦福大学医学院干细胞生物学与再生医学研究所研究员Marius Wernig博士及其研究团队将造血干/祖细胞（hematopoietic stem and progenitor cell）移植到阿尔茨海默病小鼠模型体内，有效地替代了它们体内存在缺陷的一类名为小胶质细胞的神经细胞。他们希望在小鼠身上进行的概念验证治疗----造血干/祖细胞移植---能够减少阿尔茨海默病的症状。相关研究结果近期发表在Cell Stem Cell期刊上，论文标题为“A cell therapy approach to restore microglial Trem2 function in a mouse model of Alzheimer’s disease”。

Wernig说，“这种细胞治疗方法在该领域是独一无二的，因为大多数科学家们都在努力寻找治疗阿尔茨海默病的药片或注射剂。”

尽管对阿尔茨海默病进行了广泛的研究，但人们对这种神经退行性疾病的病因和发展过程仍不甚了解。大多数疗法的重点是清除阿尔茨海默病患者大脑中的淀粉样蛋白斑块，但目前还不清楚这些斑块只是阿尔茨海默病的一种病理表现，还是直接导致了痴呆症。

不过，非家族性阿尔茨海默病（nonfamilial Alzheimer's disease）与小胶质细胞的多种突变之间存在着明显的联系，其中非家族性阿尔茨海默病往往在晚年发病，而且不是由遗传基因变异引起的。小胶质细胞能保护其他脑细胞免受入侵者的侵袭，并起到清理垃圾的作用，清除大脑中积聚的代谢垃圾。

科学家们已经观察到小胶质细胞中的某些基因变异与阿尔茨海默病风险的增加有很大关系。其中的一种相关性涉及一个名为 TREM2 的基因，它在小胶质细胞如何检测和处理神经变性方面发挥着重要作用。Wernig说，“TREM2的某些基因变异是阿尔茨海默病最强的遗传风险因素之一。”

他补充说，“这些数据令人信服地表明，小胶质细胞功能障碍会导致大脑神经变性，因此恢复有缺陷的小胶质细胞功能可能是对抗阿尔茨海默病神经变性的一种方法。”

TREM2移植

在这项新的研究中，TREM2基因缺陷的小鼠接受了TREM2功能正常的小鼠的造血干/祖细胞移植。这些作者发现，这些移植的细胞重建了血液系统，而且其中的一些细胞有效地融入了受者的大脑，成为看起来和行为都像小胶质细胞的细胞。

Wernig说，“我们发现，大脑中原有的小胶质细胞大部分被健康细胞取代，从而恢复了正常的TREM2活性。”

图片来自Cell Stem Cell, 2023, doi:10.1016/j.stem.2023.07.006。

接下来，他们研究了恢复的TREM2活性是否足以改善TREM2缺陷小鼠的大脑健康。Wernig说，“事实上，在接受移植的小鼠中，我们观察到通常TREM2缺陷小鼠的淀粉样蛋白斑块沉积明显减少。”他们还发现小胶质细胞功能得到了恢复，其他疾病标志物也有所减少，这表明该基因的功能恢复具有广泛的积极影响。

Wernig及其同事们说，他们可以移植经改造后具有超强TREM2活性的造血干/祖细胞，这样就可能会产生更大的效果。不过，他们提醒说，由移植的造血干/祖细胞形成的小胶质细胞与小鼠大脑中的天然小胶质细胞略有不同。Wernig，“这些差异可能会在某种程度上产生不利影响。我们必须对此进行仔细研究。”

此外，如果将目前的程序用于人类治疗，将具有很高的风险，因为移植的造血干/祖细胞要求接受者接受剧毒化疗或放射治疗以杀死患者体内业已存在的造血干细胞。

不过，科学家们正在开发毒性较低的方法对患者进行调理以便他们能够接受干细胞移植。这样一来，脑细胞疗法就可能利用这种改进的、更安全的移植方法。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Yongjin Yoo et al. A cell therapy approach to restore microglial Trem2 function in a mouse model of Alzheimer's disease. Cell Stem Cell, 2023, doi:10.1016/j.stem.2023.07.006.

2. Researchers find success with stem cell therapy in mice model of Alzheimer’s disease
https://med.stanford.edu/news/all-news/2023/09/stem-cell-alzheimers.html