Science：新发现！揭示饥饿的癌细胞转换食物来源得以生长的分子机制！

哺乳动物能通过巨胞饮和溶酶体分解胞外蛋白来产生氨基酸，而癌细胞正可以利用这一点来在营养不良的肿瘤中生长，癌细胞经常会在低营养水平的环境中生长，同时其也能通过将其代谢模式转化成利用蛋白质来作为替代食物的方式应对这一挑战，近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Lysosomal enzyme trafficking factor LYSET enables nutritional usage of extracellular proteins”的研究报告中，来自德国癌症研究中心等机构的科学家们通过研究，在遗传筛选的基础上，识别出了名为LYSET的蛋白或许能作为一种特殊通路的一部分，从而允许癌细胞进行上述转换。

氨基酸是蛋白质的基本组件以及细胞生长和增殖所必需的关键营养物质，理解细胞如何在不同环境中利用氨基酸是基础生物学和癌症研究的一个核心问题。肿瘤组织通常有着非常有限的血液供应，而且为了在这种条件下生长，癌细胞就需要转换其代谢活性，尤其是，其能从吸收血管运输的养分转换到利用替代营养物质，比如，当面临饥饿时，癌细胞就会分解周围的蛋白质来作为食物来源，然而，促使癌细胞发生这种转变的分子机制在很大程度上仍然难以捉摸。

揭示饥饿的癌细胞转换食物来源得以生长的分子机制。

图片来源：Science (2022). DOI: 10.1126/science.abn5637

为了更好地理解支持癌症营养转换背后的分子机制，研究人员通过联合研究，他们在严格受控的营养条件下建立了相关研究，从而来模拟氨基酸的饥饿状况，因为这种现象在很多肿瘤中都会发生，随后他们利用基因剪刀CRISPR-Cas9来破坏基因组中几乎每个基因的表达，这就能使他们确定参与营养转换的多个途径。在这些基因中，研究人员发现了一个未定性的基因，该基因只有在癌细胞以胞外蛋白为食时才需要细胞生存，研究者将这一基因命名为LYSET（溶酶体酶运输因子，Lysosomal Enzyme Trafficking Factor），结果证明，其对于溶酶体的功能非常关键，溶酶体是一种小型细胞器，其能作为细胞的胃，让蛋白质在其中消化。通过对LYSET进一步研究后，研究者发现，该基因能扮演所谓的甘露糖-6-磷酸途径的核心成分，该途径是利用消化酶所填充的溶酶体所必需的，在缺乏LYSET的情况下，癌细胞的溶酶体中就会缺乏相应的酶，且其不能再对蛋白质进行消化了。

随后，研究人员转向对小鼠模型进行研究来理解LYSET在真实肿瘤中的功能，结果发现，LYSET的缺失会强烈影响多种类型癌症中肿瘤的发育，而在正常营养状况下，其耐受性较好。Wilhelm Palm表示，我们的实验室最早描述了癌细胞以胞外蛋白质为食的能力，通过对LYSET的研究，我们发现了一种代谢通路的核心成分，这种代谢通路能够适应不同的营养物质，这是癌细胞在严酷的肿瘤微环境中生存和生长的关键能力。

相关研究发现让研究人员非常激动，LYSET和甘露糖-6-磷酸通路原来对于癌细胞非常重要，因此其或许能作为一种分子切入点来帮助攻击癌症中的主要代谢瓶颈。综上，本文研究结果表明，LYSET代表了溶酶体酶运输途径的一个核心组件，其还是遗传性溶酶体储存障碍发生的病理性机制的基础，并可能会代表一种靶点来帮助抑制癌症中的代谢适应性。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

CATARINA PECHINCHA，SVEN GROESSL，ROBERT KALIS, et al. Lysosomal enzyme trafficking factor LYSET enables nutritional usage of extracellular proteins, Science (2022). DOI: 10.1126/science.abn5637