Redox Biology: 乙酰胆酸与脂质过氧化抑制剂联合应用可能成为抗NASH纤维化的一种潜在的途径

由NR1H4编码的法尼醇X受体(FXR)是一种胆汁酸(BA)配体触发的转录因子，已被报道在代谢动态平衡中发挥作用，例如肝脏再生以及葡萄糖、脂肪和胆固醇代谢。OCA是一种由鹅去氧胆酸(CDCA)衍生的半合成FXR激动剂，其亲和力远高于天然BA配体。

到目前为止，OCA已被开发用于治疗各种慢性肝病，包括胆道闭锁、原发性胆管炎(PBC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和原发性硬化性胆管炎(PBS)，并于2016年被FDA批准用于PBC的临床二线治疗。NASH进展中的哪个驱动因素影响OCA的抗纤维化作用是一个重要的问题，这对于提高OCA的有效率具有重要的临床意义。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2022.102582

近日，来自中国医学科学院的研究者们在Redox Biology杂志上发表了题为“Microbiota-induced lipid peroxidation impairs obeticholic acid-mediated antifibrotic effect towards nonalcoholic steatohepatitis in mice”的文章，该研究揭示了微生物区系诱导的脂质过氧化损伤乙酰胆酸介导的抗小鼠非酒精性脂肪性肝炎的作用。

乙酰胆酸(OCA)已被用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，但在最近的III期临床试验中，其抗肝纤维化效果不理想，疗效欠佳。利用长期西方饮食喂养的小鼠NASH模型，研究者发现OCA形状的肠道微生物群诱导了脂质过氧化，并削弱了其抗纤维化作用。

在机制方面，富含OCA的类杆菌去结合牛磺酸结合的胆汁酸，产生过量的鹅去氧胆酸(CDCA)，导致肝脏ROS积聚。研究者进一步阐明，OCA降低含有多不饱和脂肪酸的甘油三酯(PUFA-TGS)水平，而升高游离PUFA和含有PUFA的磷脂酰乙醇胺(PUFA-PES)，这两种物质容易被脂质过氧化(特别是花生四烯酸(ARA)衍生的12-HHTrE)氧化，诱导肝细胞铁死亡和激活肝星状细胞(HSCs)。

用己酮可可碱(PTX)抑制脂质过氧化作用可拮抗OCA的抗纤维化作用，提示OCA与脂质过氧化抑制剂联合应用可能成为临床抗NASH纤维化的一种潜在的药理作用途径。

OCA抗NASH纤维化作用较差的机制

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2022.102582

综上所述，ARA衍生的氧脂12-HHT的促纤维化作用是NASH中脂质过氧化和铁死亡导致肝纤维化的关键因素。本研究结果表明，OCA对NASH纤维化的抗纤维化作用不理想可能是由于其介导的氧脂谱引起的铁死亡所致。

BA代谢、肠道微生物区系和脂肪代谢之间的串扰确定了肠道微生物区系在OCA介导的铁死亡中的重要作用。重要的是，研究者发现OCA与脂质过氧化抑制剂PTX有协同作用，可以额外减轻OCA无反应性纤维化。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Aoxiang Zhuge et al. Microbiota-induced lipid peroxidation impairs obeticholic acid-mediated antifibrotic effect towards nonalcoholic steatohepatitis in mice. Redox Biol. 2023 Feb; 59:102582. doi: 10.1016/j.redox.2022.102582.