Molecular Cancer: 癌症患者以嵌合体为靶点的蛋白水解酶设计的临床考虑

识别致癌或非致癌的药物易损性是癌症研究的一个主要目标。致癌过程主要由结构基因组改变产生，包括突变、拷贝数变异或基因组重排。这些修饰中的一些可以转化为修饰的蛋白质，其功能的获得或丧失有利于生存或增殖，以及其他生物学作用。

以具有酶活性的蛋白质为靶点的药物已显示出与那些针对激酶的药物一样的临床益处，包括小的酪氨酸激酶抑制剂或抗膜受体的抗体。利用蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)降解靶蛋白的势头已经增强。

PROTAC是一个双功能分子，由三部分组成：一个与待降解蛋白质相互作用的配体，另一个与E3泛素连接酶结合的配体，以及连接两者的连接物。确定合适的蛋白质作为降解的目标，以及与正常组织相比在肿瘤中高表达的连接酶是强制性的，因为可以增强降低毒性的疗效。

图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943‑022‑01535‑7

近日，西班牙圣卡洛斯临床医院的研究者们在Molecular Cancer杂志上发表了题为“Clinical considerations for the design of PROTACs in cancer”的文章，该研究为PROTACS在特定医学适应症中的设计提供了潜在的选择。

在这篇文章中，研究者总结了目前癌症中PROTAC的发展阶段，以分类最佳的PROTAC结构。靶标B淋巴细胞瘤-2基因（BCL2）、周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）和髓细胞白血病基因(MCL1)在所有肿瘤中均有高表达，MCL1在乳腺癌和肺腺癌中显著升高，CDK4在结肠腺癌中显著升高。

CDK9、极光激酶A(AURKA)或Polo-like激酶1(PLK1)的降解作用最强，其次是BCL2、MCL1、酪氨酸磷酸酶Shp2(PTPN11)、(溴结构域蛋白4)BRD4。除了乳腺癌、肺癌、前列腺癌和胃癌中的鼠双微基因2(MDM2)外，大多数连接酶在肿瘤中的表达水平都不高。在未转化组织中，MDM2连接酶含量最高，其次是克隆碱性磷酸酶(CIAP)和小脑蛋白(CRBN)，低表达的连接酶包括凋亡抑制蛋白(XIAP)。

MDM2连接酶联合靶标BCL2、BRD4、CDK9、PLK1和MCL1的抑制剂治疗胃癌，MDM2联合PIK3C3抑制剂治疗乳腺癌似乎是最好的治疗策略。

靶标和连接酶在几种组织中的TPM中的RNA表达

图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943‑022‑01535‑7

总之，在这篇文章中，研究者首先总结了PROTACs在癌症中的发展阶段，重点放在所选择的靶点上，以及它们对细胞活力的潜在影响。同样，研究者探索了连接酶的选择是否可以通过一氧化氮（NO）作用于非肿瘤组织来降低毒性。

该研究结果表明，针对泛必需基因的PROTAC可能有一个狭窄的治疗指数，这将限制它们的临床发展。另一方面，针对特定肿瘤组织的连接酶的鉴定和使用成为降低毒性和增强疗效的一种有前景的替代方案。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Cristina Nieto‑Jiménez et al. Clinical considerations for the design of PROTACs in cancer. Mol Cancer. 2022 Mar 7;21(1):67. doi: 10.1186/s12943-022-01535-7.