复星医药自研创新药复瑞替尼III期研究中期结果于WCLC期间发布

近日，复星医药自主研发的治疗ALK 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的创新药复瑞替尼（Foritinib，SAF-189s）III期研究期中分析结果于2024年世界肺癌大会（WCLC）期间重磅发布。

由上海同济大学附属东方医院周彩存教授牵头开展的复瑞替尼III期REMARK研究荣幸入选此次大会的最新突破性摘要（LBA，编号：OA09.03），并由主要研究者上海同济大学附属东方医院熊安稳教授口头汇报了其治疗ALK 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的主要期中分析结果¹，再次表明复瑞替尼是极具前景的治疗非小细胞肺癌的创新药物。

肺癌位居全球及中国癌症的发生率和死亡率首位^2-3。2022年，中国肺癌新发患者高达约106万，肺癌死亡人数亦超过73万³。肺癌患者中约80%-85%为非小细胞肺癌，而我国NSCLC患者中约5.6%呈现间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因突变^4-5。目前多项研究表明了二代或三代ALK抑制剂的疗效，ALK阳性患者治疗进入“慢病化”管理模式。但耐药、疾病复发和中枢神经系统进展、以及各种安全性等问题仍然存在。因此，临床上亟需一款兼顾安全性和疗效的可及性药物。复瑞替尼（Foritinib）是一种在研的高效、具有CNS高渗透性的ALK/ROS1抑制剂，且具有非常好的安全性⁶。

▌研究方法

REMARK研究是一项开放标签、随机、III期临床研究，纳入了既往未经治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者。患者根据基线ECOG评分（0/1 vs 2）和是否发生CNS转移进行分层分析，并按1:1比例随机分为接受复瑞替尼治疗（160 mg，每日一次）或克唑替尼治疗（250 mg，每日两次）。研究主要终点为由独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括由研究者（INV）评估的PFS和客观应答率（ORR）；由IRC和INV评估的应答时间（TTR）和应答持续时间（DOR）；由IRC评估的颅内 ORR（C-ORR）、颅内TTR（C-TTR）、颅内DOR（C-DOR）和所有受试者至CNS进展时间（CNS-TTP）；以及总生存期（OS）和安全性（图1）。

图1. 研究设计

▌研究结果

从2020年12月至2022年3月，该研究共招募275例患者，其中139例接受复瑞替尼治疗，136接受克唑替尼治疗（图2）。截至2024年3月，中位随访时间为16.7个月。

图2. 患者入组情况

研究发现，复瑞替尼治疗组的PFS相较于克唑替尼治疗组具有显著改善，克唑替尼治疗组的中位PFS为13.93个月，而复瑞替尼治疗组尚未达到（HR 0.23, 95% CI 0.14-0.38, 图3）。

图3. 两组患者治疗后IRC-PFS

此外，相比于克唑替尼，复瑞替尼显著降低CNS进展风险。克唑替尼治疗组中位CNS-TTP为19.32个月，而复瑞替尼组尚未达到（HR 0.04, 95% CI 0.01-0.14, 图4）。另外，复瑞替尼有改善OS的趋势（HR 0.60, 95% CI 0.30-1.20, 图5）。

图4. 两组患者治疗后CNS-TTP

图5. 两组患者治疗后OS

同时，研究结果显示复瑞替尼治疗组的ORR达到92.8%，相较于克唑替尼治疗组提高12%（P=0.0035）；且对于基线脑转移的患者，复瑞替尼治疗组的颅内ORR可达到100%，而克唑替尼治疗组为50%（表1）。

表1. 两组患者治疗后客观缓解情况

安全性方面，复瑞替尼治疗组患者3/4级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为37.7%，克唑替尼治疗组为55.6%。复瑞替尼治疗后最常见的3/4级TRAEs为高血糖、高血压和QT间期延长。复瑞替尼治疗组未观察到间质性肺病或视力下降。两组患者治疗后均未报告致死性TRAE（表2&图6）。

表2. 治疗后不良事件情况

图6. 在≥20%患者中发生的TRAE

综上，该研究结果表明复瑞替尼整体疗效良好，相比于克唑替尼治疗可使PFS显著改善，使CNS进展风险降低，且其安全性可控，治疗后未出现新的安全性信号。复瑞替尼的出现有望突破目前ALK阳性NSCLC治疗所面临的临床困难，为NSCLC患者带来新的治疗选择。

参考文献：