Nat Immunol：揭示特殊的mRNA修饰—m6A帮助机体中T细胞激活和生存的分子机制

T细胞抗原受体（TCR）信号能通过涉及多个层面和多种基因调节的机制来帮助控制T细胞的发育、激活和生存，N6-甲基腺苷（m6A，N6-methyladenosine）是一种最普遍的信使RNA分子修饰，其会影响转录物的剪接、翻译和稳定性。近日，一篇发表在国际杂志Nature Immunology上题为“The function of Wtap in N6-adenosine methylation of mRNAs controls T cell receptor signaling and survival of T cells”的研究报告中，来自慕尼黑大学等机构的科学家们通过研究揭示了m6A修饰在T细胞中的重要功能。

甲基化是一种核酸的化学修饰，其不仅发生在DNA分子上，还会发生于RNA分子上，这种修饰对于特定细胞类型的重要性，以及其所对机体细胞的相互作用到底有什么影响，目前研究人员并不清楚，最丰富的mRNA修饰就是m6A，其似乎在细胞分化过程中扮演着重要角色，同时还会影响多种机体生物学过程，在m6A中，一种甲基基团会被吸附到核基腺苷的第六个碳原子上，研究人员发现，所谓的“作家复合体”（writer complex）或许就负责此事，就好像在DNA中一样；其能决定哪个mRNA上的腺苷会被修饰，从而在遗传密码之外携带新的信息，这种信息就会被所谓的阅读蛋白所读取，后者能决定mRNA的寿命或翻译成为所编码的蛋白质。

文章中，研究人员调查了m6A的缺失如何影响T细胞的生物学特性，为此，研究人员敲出了小鼠机体m6A作家复合体中的一个组分，包括调节性T细胞和原始T细胞，此前研究结果表明，当识别到抗原时，m6A修饰对于T细胞的功能至关重要，正常情况下，抗原的识别会导致T细胞的激活、细胞分裂以及效应功能的获取，没有m6A的调节性T细胞或许会失去对免疫反应的控制，从另一方面来讲，原始T细胞在分化过程中就会被阻止并陷入一种“昏迷状态”。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35879451/

这项最新研究结果表明，原始T细胞或许有些不同，m6A基因调节的遗传失活或许会改变T细胞的信号转导并会增加钙质的流量，从而使其变得过度活跃并诱导细胞的死亡。T细胞中m6A调节的缺失或许会使得小鼠表现为严重的炎症反应，其会遭受结肠炎，这种疾病是由常规T细胞的过度激活所诱发的，由于调节性T细胞不再能够减缓原始T细胞的激活，所以就会出现不平衡的表现，在缺失m6A的T细胞中，免疫反应的复杂失调就会发生，被抗原识别激活的原始T细胞就会开始分裂，但也会越来越多地死亡，而且会引起相应的疾病，这或许是由于调节性T细胞抑制作用的缺失所致。

下一步，研究人员还想继续研究能识别这种甲基化修饰的特殊分子，他们的想法就是通过对这种类型的基因调节进行深入理解来确定T细胞激活的新型关键分子，这样研究人员就能了解哪些mRNAs会被修饰，从而就需要精确定义未发生错误的免疫反应的水平，如果能全面理解这种调节如何预防细胞死亡或过度激活，研究人员或许就能知道哪些节点能被治疗性地操控了。综上，本文研究结果揭示了m6A的修饰如何影响T细胞抗原受体信号的转导以及确定T细胞的激活和生存的机制。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Ito-Kureha, T., Leoni, C., Borland, K. et al. The function of Wtap in N⁶-adenosine methylation of mRNAs controls T cell receptor signaling and survival of T cells. Nat Immunol (2022). doi：10.1038/s41590-022-01268-1