《自然》：最适合“双免疫方案”的肺癌患者群体可能被找到了！

在《自然》上，一项由得克萨斯大学MD安德森癌症中心研究者牵头开展的最新研究成果，就揭示了双免疫方案的全新优势，也有望指导临床精准用药：双免疫方案（或与化疗协同）可能适用于晚期NSCLC中相当多见，且不利于免疫治疗起效的STK11和/或KEAP1突变阳性患者。

研究者们分析了临床III期关键研究POSEIDON数据，并在实验中证实Keap1缺失是基因组层面对双免疫方案疗效最有力的预测指标；从作用机制上看，STK11/KEAP1突变会导致抑制性髓系细胞增多、CD8⁺T细胞减少，使微环境呈免疫抑制性，而在PD-1/L1抑制剂治疗的基础上加用CTLA-4抑制剂，可通过重编程髓系细胞和激活CD4⁺效应T细胞逆转免疫抑制。

论文首页截图

熟悉肺癌免疫治疗的读者们肯定不会对STK11和KEAP1陌生，它们本来都是抑癌基因，但不计其数的数据都显示，它们一旦发生变异（以功能缺失突变为主），就会成为阻碍免疫治疗对NSCLC患者见效的关键“绊脚石”，且此前也没有什么特别适合STK11和/或KEAP1突变阳性患者的联合治疗策略，至少免疫+化疗方案在此次分析中也被证实效果不佳。

研究者们又调取了Foundation Medicine队列中8000余例肺腺癌患者的基因组和免疫资料，发现KEAP1突变阳性NSCLC的肿瘤突变负荷（TMB）比STK11/KEAP1野生型肿瘤明显更高，所以可以排除TMB的影响，而STK11突变阳性肿瘤的PD-L1表达水平明显偏低，PD-L1阴性肿瘤中尤其多见STK11突变，可能部分解释了免疫治疗的效果不佳。

那双免疫方案会是“及时雨”吗？评估度伐利尤单抗+CTLA-4抑制剂tremelimumab+标准化疗方案（TDCT）一线治疗晚期NSCLC的POSEIDON研究[3]，就提供了现成的数据源，在研究纳入的612例基因突变状态可评估患者中，分别有14%和6%患者存在STK11和KEAP1突变，而TDCT方案在STK11/KEAP1突变双阳性患者中的疗效数据相对最好。

根据STK11、KEAP1及KRAS突变状态，对POSEIDON研究疗效数据进行的分层结果

既然对POSEIDON研究数据的分析证实双免疫方案可能有用武之地，接下来的战场就转移到实验室的机制探索了。实验首先明确证实，Stk11和Keap1缺失或失活都可以直接导致免疫逃逸和免疫治疗耐药，其中Stk11直接促进肿瘤增殖的作用更明显，而Keap1对双免疫方案的起效影响更大。

在荷瘤模型小鼠身上测试不同的免疫单药或联合治疗策略时，研究者们发现CTLA-4抑制剂单药治疗就足以抑制Keap1缺陷型肿瘤，联合PD-1/L1抑制剂±化疗则效果更好；而对Stk11/Keap1突变双缺陷型肿瘤，只有CTLA-4抑制剂联合PD-1/L1抑制剂的双免疫方案才有明显效果，换成LAG-3或TIM-3抑制剂联合PD-1/L1抑制剂都不行。

免疫表型分析则显示，Stk11/Keap1双缺陷型肿瘤的典型特征是微环境内存在大量抑制性髓系细胞，CD8⁺细胞毒性T细胞则数量稀少，一看就是免疫冷肿瘤，但多个不同亚型的CD4⁺T细胞有所增加，它们也是CTLA-4抑制剂+PD-1/L1抑制剂双免疫方案处理后主要被激活的对象，其中的CD4⁺效应T细胞和CD8⁺T细胞，都对后续抗肿瘤免疫应答至关重要。

此外，双免疫方案处理还显著增加了诱导型一氧化氮合酶（iNOS）阳性抗原呈递细胞，以及单核细胞、中性粒细胞和MHC-II阳性肿瘤相关巨噬细胞的数量，且一部分iNOS阳性髓系细胞具有直接杀伤癌细胞的能力，抑制iNOS也会削弱双免疫方案的疗效。

可能在双免疫方案治疗后被激活、参与抗肿瘤免疫应答的主要免疫细胞类型

总而言之，对于当前最难被免疫治疗或其它精准治疗惠及的STK11和/或KEAP1突变NSCLC患者，本次研究提出的双免疫方案可能就会是关键的破局者，不过要想改写临床实践和指南推荐，可能还得来点大规模前瞻性研究专门入组这部分患者，提供高质量证据才行。