CAR-T细胞疗法易引发“脑雾”？Cell：全球首次揭示CAR-T 细胞疗法在治疗癌症时导致轻度认知障碍的细胞机制

在癌症免疫疗法领域，CAR-T细胞疗法无疑是颗璀璨明珠。它通过基因修饰患者T细胞，使其表达能特异识别癌细胞的嵌合抗原受体（CAR），从而精准摧毁癌细胞。这项技术已成功应用于多种血液癌症治疗，包括急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤和特定淋巴瘤类型，并在实体瘤临床试验中展现出巨大潜力。

然而，随着CAR-T细胞疗法广泛应用，一个令人担忧的问题逐渐浮现：患者接受治疗后常报告出现“脑雾”现象，表现为记忆力减退和注意力难以集中。近期，斯坦福大学医学院领导的一项新研究在《Cell》杂志上发表，揭示了CAR-T细胞疗法可能导致的认知障碍问题。

研究背景与动机

自2017年CAR-T细胞疗法获批用于急性淋巴细胞白血病治疗以来，其在癌症治疗领域的应用不断拓展。但尽管患者报告了认知功能下降现象，相关研究却相对滞后。研究团队负责人、斯坦福大学医学院儿科神经肿瘤学教授Michelle Monje博士强调：“我们需要全面了解CAR-T细胞疗法的长期影响，包括这种新发现的免疫疗法相关认知障碍综合征（IRCI），以便开发相应治疗方法。”

实验设计与关键发现

研究团队在小鼠模型上展开广泛实验，测试CAR-T细胞疗法对认知功能的影响。他们构建了多种小鼠模型，包括弥漫性脑桥胶质瘤（DIPG）、急性淋巴细胞白血病（ALL）和骨肉瘤模型，以评估CAR-T细胞疗法对中枢神经系统（CNS）和非CNS癌症的认知影响。通过新型物体识别测试（NORT）和自发交替T迷宫测试（T Maze），研究人员发现，无论癌症是否起源于大脑、扩散到大脑还是完全位于大脑外，接受CAR-T细胞疗法的小鼠均表现出轻度认知障碍，表现为对新物体的反应迟钝和在迷宫中导航能力下降。

研究进一步揭示了认知障碍的潜在机制。实验结果显示，CAR-T细胞疗法后，小胶质细胞（大脑中的免疫细胞）被激活，释放炎症分子（如细胞因子和趋化因子），这些分子对少突胶质细胞（负责生成髓鞘的脑细胞）具有毒性。髓鞘损伤导致神经信号传递效率下降，从而引发认知障碍。研究人员通过流式细胞术、免疫组织化学和电子显微镜技术，分析了小胶质细胞的活性、少突胶质细胞前体细胞（OPCs）和成熟少突胶质细胞的数量变化，以及髓鞘超微结构的改变。他们还检测了脑脊液（CSF）中细胞因子和趋化因子水平，以评估CAR-T细胞疗法后的神经炎症反应。

研究团队还分析了参加他们正在进行的利用CAR-T细胞治疗脊髓和脑干肿瘤临床试验的人类受试者的大脑组织样本。通过死后组织样本，他们证实小胶质细胞和少突胶质细胞出现了失调，与在小鼠身上观察到的CAR-T疗法后的情况相同。

未来展望与小结

令人振奋的是，研究团队在小鼠模型中测试了逆转认知损伤的策略。他们发现，通过使用化合物短暂剔除小胶质细胞或阻断特定趋化因子信号，可以有效恢复认知功能。Monje博士表示：“这些发现不仅证实了免疫疗法本身足以导致持久的认知症状，还揭示了其背后的机制。我们已经确定了核心细胞和分子靶点，这为开发治疗方法提供了可能的途径。”

具体来说，研究团队给小鼠注射了一种化合物，这种化合物能在两周内剔除小鼠大脑中的小胶质细胞。在这种短暂剔除之后，大脑中的小胶质细胞又恢复了正常的无反应状态，小鼠的认知能力不再受损。此外，研究团队还给小鼠服用了一种药物，这种药物能进入大脑，干扰破坏性趋化因子的信号，阻断结合这些分子的特定受体。仅凭这一点就能挽救认知能力。

综上，这项研究不仅为理解CAR-T细胞疗法相关的认知障碍提供了科学依据，还为开发改善患者生活质量的治疗方法带来了希望。通过揭示“脑雾”综合征的统一病理生理学原理，研究团队为癌症免疫疗法的优化提供了新的方向。未来，随着科学的进步，我们有理由相信，CAR-T细胞疗法将能够在继续发挥其抗肿瘤潜力的同时，最大限度地减少对认知功能的负面影响。这对于癌症患者，尤其是儿童患者来说尤为重要，因为他们的大脑仍在发育中，认知功能的保护至关重要。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Anna C. Geraghty et al, Immunotherapy-related cognitive impairment after CAR T-cell therapy in mice, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.03.041.