Theranostics：科学家揭示了重度抑郁障碍患者的治疗靶点
来源：生物谷原创 2024-07-20 11:38
本研究在具有最突出的抑郁表型的小鼠亚群中记录了显著的BLA神经元突触损伤和线粒体损伤，结果发现Hippo通路被慢性应激激活，YAP的转录调控活性被Ser127位点的磷酸化抑制。
重度抑郁障碍(MDD)的特征是持续的抑郁情绪，对以前喜欢的活动失去兴趣和乐趣，反复出现死亡念头。根据世界卫生组织(WHO 2021)的数据，重度抑郁症是全球精神和身体残疾的主要原因，是全球疾病负担的主要原因之一，目前有超过2.64亿各年龄段的人患有抑郁症。MDD患者表现出深刻的行为变化，包括悲伤情绪、快感缺乏、焦虑、疲劳、精神运动迟缓和社交退缩等。然而，由于分子和信号通路的严重失调，MDD的病理生理是复杂的，并且在很大程度上是未知的。
外界压力被广泛认为是重度抑郁症最重要的诱发因素，特别是在有遗传易感性的个体中。慢性不可预测的轻度应激(CUMS)模型是一个经典的啮齿动物模型，它复制了人类在日常生活中经历的各种不可预测的身体和精神刺激。CUMS产生的行为改变被认为反映了在抑郁症患者中观察到的主要症状，如快感缺乏、焦虑和绝望。虽然重度抑郁症患者表现出广泛的症状组合，但暴露于CUMS的动物通常被认为是一个统一的群体。因此，开发一种新的方法来识别应激诱导的行为表型的异质性，以更好地解剖抑郁症状的特定神经相关因素是至关重要的。
新的情绪障碍假说强调了神经元损伤与线粒体功能障碍的强烈关联。大脑中的线粒体是影响神经活动、突触可塑性和行为适应的关键。线粒体功能障碍不仅会阻碍能量需求，还会破坏神经元通讯和细胞恢复能力。重要的是，线粒体功能障碍已被证明在重度抑郁症、双相情感障碍和其他神经精神疾病中起着至关重要的作用。心境障碍中存在潜在的线粒体功能障碍可以从各种证据中推断出来，例如细胞呼吸减少、线粒体结构改变、mtDNA突变和呼吸链蛋白减少。虽然有几条证据表明抗抑郁药可以改变神经元能量代谢并影响线粒体过程，但针对MDD中线粒体功能障碍的干预措施目前尚缺乏。
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38948066/
近日，来自西安医科大学基础医学系的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为“Chronic stress dysregulates the Hippo/YAP/14-3-3η pathway and induces mitochondrial damage in basolateral amygdala in a mouse model of depression”的文章，该研究揭示BLA神经元的Hippo/YAP/14-3-3η通路在调节小鼠抑郁样行为中起关键作用，提示该通路在慢性应激性抑郁易感性中起因果作用。因此，该途径可能是MDD线粒体功能障碍和突触损伤的治疗靶点。
最近的证据强调了线粒体功能障碍在情绪障碍中的关键作用，但其机制尚不清楚。研究者在小鼠模型中研究了Hippo/YAP/14-3-3η信号通路是否介导导致重度抑郁症(MDD)发病的线粒体异常。研究者采用ROC算法鉴定暴露于慢性不可预测的轻度应激(CUMS)并表现出最突出的抑郁表型(Dep)的小鼠亚群。采用电镜、生化、定量PCR、免疫印迹等方法观察大鼠基底外侧杏仁核(BLA)突触和线粒体的变化。RNA测序用于探索Hippo通路和下游靶基因的变化。体外药理抑制和免疫沉淀法证实了YAP/14-3-3η相互作用及其在神经元线粒体功能障碍中的作用。研究者通过病毒介导的基因过表达和敲除YAP转基因小鼠，验证Hippo/YAP/14-3-3η通路对抑郁样行为的调控作用。
病毒介导的YAP (e-YAP)在小鼠BLA中的过表达实验过程
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38948066/
转录组学数据鉴定了大量基因和信号通路，这些基因和信号通路特异性地改变了Dep小鼠的BLA。Dep小鼠在BLA神经元中表现出明显的突触损伤，以及线粒体损伤，其特征是线粒体形态异常、功能受损、生物发生受损和线粒体标记蛋白改变。在CUMS期间，Dep小鼠的Hippo信号通路被激活，YAP的转录调控活性被其Ser127位点的磷酸化抑制。14-3-3η被认为是Hippo/YAP通路的重要共调控因子，因为它可以响应慢性应激并调节YAP的细胞质保留。重要的是，Hippo/YAP/14-3-3η通路介导了Dep小鼠的神经元线粒体功能障碍和抑郁行为。
Dep小鼠14-3-3η内BLA敲除时间表及随后的行为评估
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38948066/
综上所述，本研究在具有最突出的抑郁表型的小鼠亚群中记录了显著的BLA神经元突触损伤和线粒体损伤，结果发现Hippo通路被慢性应激激活，YAP的转录调控活性被Ser127位点的磷酸化抑制。重要的是，整合的Hippo/YAP/14-3-3η信号在调节小鼠对慢性应激的抑郁行为易感性中起着关键作用，这表明该通路在应激性抑郁中起着因果作用。因此，利用遗传或药物方法抑制Hippo/YAP/14-3-3η通路来改善线粒体功能和改善BLA神经元的突触损伤可能为MDD的治疗开发提供另一种途径。 (生物谷 Bioon.com）
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