两篇Nature论文证实癌细胞产生的前列腺素 E2抑制肿瘤中的干样T细胞增殖和分化为效应细胞的新机制

肿瘤会积极阻止细胞毒性 T 细胞形成免疫反应，而细胞毒性 T 细胞对抗击癌症至关重要。如今，在第一项新的研究中，来自德国慕尼黑工业大学（TUM）和慕尼黑大学医院的研究人员现在首次揭示了这是如何发生的。这一发现为新的癌症免疫疗法提供了理论依据，并能使现有疗法更加有效。第一项研究的结果于2024年4月24日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“PGE2 limits effector expansion of tumour-infiltrating stem-like CD8+ T cells”。第二项新的研究也证实了这一发现。第二项研究的结果于2024年4月24日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“PGE2 inhibits TIL expansion by disrupting IL-2 signalling and mitochondrial function”。

在癌症中，肿瘤常常会损害人体的免疫反应。例如，肿瘤会阻止免疫细胞将癌细胞视为威胁，或使其失去活性。免疫疗法旨在克服这些机制，刺激免疫系统，尤其是T细胞。然而，这种疗法对大量癌症患者不起作用。世界各地的科学家们正在寻找原因和新的应对策略。

信使分子阻止肿瘤中的T 细胞发生效应

在第一项新的研究中，德国慕尼黑工业大学分子免疫学研究所研究小组组长Jan Böttcher博士和慕尼黑大学医院临床药理学系副主任Sebastian Kobold教授领导的一个研究团队如今发现，肿瘤在免疫反应的早期阶段会利用一种信使分子来影响免疫细胞。许多癌细胞的信使分子前列腺素 E2（prostaglandin E2, PGE2）的分泌量都有所增加。他们能够证实PGE2与某些免疫细胞表面上的两种受体EP2和EP4结合。

这些称为干样T细胞（stem-like T cell）的免疫细胞从身体其他部位迁移到肿瘤中。如果免疫反应成功，它们就会在肿瘤内增殖，并转化为攻击癌症的细胞毒性T细胞。Böttcher说，“如果肿瘤分泌PGE2，而这种因子与 EP2 和 EP4 受体结合，整个过程就会受到很大限制。这种T细胞反应就会崩溃，肿瘤就会产生。”如果阻止肿瘤模型中信使分子和受体的相互作用，免疫系统就能有效地对抗肿瘤。

Böttcher说，“我们发现了一种在关键阶段影响机体免疫反应的机制。许多肿瘤会阻止干样T细胞在肿瘤内生成可以攻击癌症的细胞毒性T细胞。”

目前的免疫疗法旨在防止癌症在后期阶段关闭免疫反应。例如，免疫检查点抑制剂药物旨在解除对完全分化的细胞毒性T细胞的阻断，并“重新开启它们”。在可怕的T细胞衰竭出现之前（人们正试图防止这种情况出现），分化的T细胞也必须存在。

Kobold说，“如果PGE2对干样T细胞的作用被阻断，使它们能够在肿瘤组织内畅通无阻地分化，那么目前的治疗方法可能会更有效。”

这同样适用于最近依靠蛋白IL-2刺激T细胞的方法。第一项新的研究表明，一旦PGE2与这两种受体结合，T 细胞就无法再对 IL-2 作出反应。Kobold说，“我们猜测，一旦PGE2的作用停止，即使是人体自身的IL-2信号也足以使T细胞成功抗击癌症。”

在第二项新的研究中，来自瑞士洛桑大学医院等研究机构的研究人员探究了PGE2对免疫系统的影响。在他们的实验室里，他们对来自人类肿瘤组织的T细胞进行了研究。当他们阻止癌症组织中PGE2的释放时，T 细胞表现出更好的扩增能力，从而能够更有效地对抗人类癌细胞。

Böttcher说，“我们如今有了一个具体的起点，可以大大改进免疫疗法。世界各地的科学家们如今必须开发出克服肿瘤防御的策略。我们需要阻止PGE2的作用——要么阻止肿瘤产生这种信使分子，要么让免疫细胞对其产生抵抗力。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Sebastian B. Lacher et al. Prostaglandin E2 curtails interleukin-2-dependent effector expansion from tumour infiltrating stem-like CD8+ T cells to promote cancer immune escape. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07254-x.

Matteo Morotti et al. PGE2 inhibits TIL expansion by disrupting IL-2 signalling and metabolism. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07352-w.

Tumor cells evade the immune system early on
https://www.tum.de/en/news-and-events/all-news/press-releases/details/tumor-cells-evade-the-immune-system-early-on