Nat Cardiovasc Res：一种此前功能未知的蛋白质或在人类先天性心脏畸形发生过程中扮演关键角色

法洛四联症（TOF，Tetralogy of Fallot）是一种最为常见的先天性心脏缺陷，其具有不良的心脏重塑和长期的心脏并发症；近日，一篇发表在国际杂志Nature Cardiovascular Research上题为“BBLN triggers CAMK2D pathology in mice under cardiac pressure overload and potentially in unrepaired hearts with tetralogy of Fallot”的研究报告中，来自苏黎世联邦理工学院等机构的科学家们通过对遗传修饰小鼠进行实验后发现了参与法洛四联症发生的分子开关，并确定了如何调节这些开关来减缓损伤心脏的畸形改变；如果研究人员发现能靶向作用并抑制BBLN或其与其它蛋白质相互作用的物质，或许就有望让遭受法洛四联症的患者获益，如今本文研究中，研究人员已经开始寻找此类物质了。

法洛四联症所引起的复杂心脏畸形较为罕见，每1万名新生儿中大约有3-5名婴儿会受到影响，由于其发生的原因目前尚不清楚，受影响个体机体的心脏共在四个地方会发生缺陷，即1）室间隔缺损，其是分隔左右心室壁上的洞；2）肺动脉狭窄，流向肺动脉的血流被阻塞；3）表现为主血管向右偏的主动脉；4）右心室肥厚，即右心室的心肌会随着时间推移而增厚。

根据严重程度，这些畸形会干扰肺部循环，并引起心脏将泵送至机体其它部位的血液直接泵送至主动脉而不是肺动脉，这就意味着血液无法在肺部中吸收氧气，并导致起正常的红色血红蛋白变为蓝紫色；遭受急性法洛四联症的婴儿往往是蓝色的，但实际上其处于缺氧状态。研究者Quitterer及其同事花费了15年时间来试图找到引起法洛四联症的病理学机制，如今通过对遗传修饰化的小鼠进行实验，他们已经能成功组装这个谜题中的一些关键部分，也能准确地描绘出畸形心脏的复杂性。

一种此前功能未知的蛋白质或在人类先天性心脏畸形发生过程中扮演关键角色。

图片来源：Nature Cardiovascular Research (2023). DOI:10.1038/s44161-023-00351-6

这项研究的核心是一种微小蛋白，研究人员将其描述为蛋白质图谱上的一个空白点，截至目前为止，这种蛋白质并没有一个合适的名字，在过去两年里，其一直被称之为小泡卷曲蛋白（BBLN，bublin coiled-coil protein），这个名字是荷兰的科学家们命名的，他们此前研究发现，缺失BBLN蛋白的线虫最终会在其肠道中产生微小的气泡。文章中，研究人员在对来自法洛四联症患儿的心脏组织样本进行研究时发现了这种很少被研究的蛋白质，随后这些幼儿在开罗大学医院接受了手术治疗，相比来自年轻法洛四联症患者的组织样本而言，当研究人员对来自“蓝色婴儿”机体的心脏组织进行研究时，发现其心脏组织样本中BBLN的浓度要高出前者6倍多。

为了发现引起这种上调的原因，研究人员对一些小鼠进行遗传修饰使其在心脏中能产生人类的BBLN，这种蛋白质的浓度越高，心脏扩张地就越大，患者发生心力衰竭的风险就越高，进一步的调查揭示了参与协调右侧心肌增厚的分子相互作用。研究者Quitterer解释道，这种不幸的改变会让脆弱的心脏变得更加脆弱，也会在人类身上发生；如今在瑞士等富裕国家，手术通常是在个体还处于婴儿时期进行的，加上手术技术的重大进步，心脏手术就能在早期纠正这四种缺陷。这些进步就能帮助极大地改善法洛四联症患者的预期寿命，但研究人员所讨论的病理学机制即使在患者术后还会继续影响其心脏细胞，因此，心脏修复后的法洛四联症患者仍然面临着较高的长期并发症风险，比如心力衰竭等。

综上，本文研究结果表明，BBLN或能促进钙/钙调素依赖性蛋白激酶IIδ（CAMK2D，calcium/calmodulin-dependent protein kinase II delta）诱导的病理性心脏重塑途径，而这或许是由于法洛四联症患者缺氧所诱导发生的。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Abd Alla, J., Langer, A., Wolf, S. et al. BBLN triggers CAMK2D pathology in mice under cardiac pressure overload and potentially in unrepaired hearts with tetralogy of Fallot. Nat Cardiovasc Res 2, 1044–1059 (2023). doi：10.1038/s44161-023-00351-6