Cancer Discov：降解癌细胞表面的关键蛋白或能促进机体对肿瘤的免疫攻击

癌细胞抵御肿瘤杀伤性免疫细胞的一种强大方式是在其表面安装了一种名为PD-L1的特殊蛋白。近日，一篇发表在国际杂志Cancer Discovery上题为“Enhancing PD-L1 Degradation by ITCH during MAPK Inhibitor Therapy Suppresses Acquired Resistance”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究识别出了一种降解肿瘤细胞表面PD-L1的方法，从而就能使得肿瘤对免疫攻击变得非常易感，当将这种新方法与当前疗法结合时或许就能通过抑制癌细胞对当前疗法的耐受性来改善转移性黑色素瘤和其它癌症对疗法的反应。

降解癌细胞表面的关键蛋白或能促进机体对肿瘤的免疫攻击。

图片来源：Cancer Discovery (2022). DOI:10.1158/2159-8290.CD-21-1463

研究者表示，肿瘤细胞表面的PD-L1或能被一种名为ITCH的蛋白破坏稳定或降解，通过搜索来自NIH健康文库中的小分子库，研究人员发现并部署了一种小分子，其能作为ITCH的激活子，通过激活ITCH，这种小分子或能降解肿瘤细胞表面的PD-L1，当与当前疗法结合后，这种小分子还能抑制动物模型机体中黑色素瘤的复发。研究者Lo说道，减少PD-L1的积累或能为肿瘤杀伤性T细胞开展工作扫清道路，一旦ITCH被激活，其或许就能降解或破坏肿瘤表面的PD-L1，而且一旦PD-L1被降解，就会有更多的T细胞被激活来帮助疗法更好地发挥作用。

研究者Lo及同事一直致力于开发针对突变的靶向性疗法，因为常见的癌症突变会通过过度激活所谓的MAPK通路来驱动疾病的进展，针对转移性黑色素瘤患者MAPK通路的疗法或许与患者较高的反应率有关，然而，这种疾病经常会在一种称之为获得性耐药的过程中复发，从而导致患者出现临床复发。在本文研究人员进行这项研究之前，他们发现，利用MAPK靶向性疗法来治疗黑色素瘤细胞或许能在细胞表面积累PD-L1，因此研究人员假设，如果发现了正常工作是降解细胞表面PD-L1的蛋白，或许他们就能获得相应线索来在接受MAPK靶向性疗法癌症患者中降低PD-L1蛋白的水平。

原始出处：https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-21-1463/699253/Enhancing-PD-L1-Degradation-by-ITCH-during-MAPK

如今，研究人员识别出ITCH或能作为一种结合细胞表面PD-L1的蛋白，并能对其进行生化标记以便被肿瘤细胞降解，在后续工作中，研究人员非常高兴能找到这种知识来帮助癌症患者治疗，而识别出能激活ITCH的小型分子或许就会成为优先事项。PD-L1被认为是一种普遍性的肿瘤侵袭机制，因此一种对其降解的疗法或能潜在用于免疫肿瘤学的相关领域，研究者指出，MAPK通路是一种最容易发生失调的癌症通路，尤其是在诸如黑色素瘤和胰腺癌等恶性侵袭性癌症中，同时本文研究也推动了科学家们结合突变和免疫靶向性疗法来治疗癌症患者的认识。

综上，本文研究结果表明，研究人员识别出了一种小分子ITCH激动子，其或能在体内抑制获得性的MAPKi耐药性，因此，MAPKi所诱导的PD-L1或能加速癌细胞耐药性的产生，而且降解PD-L1的ITCH激活子或能延长机体的抗肿瘤反应。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Zhentao Yang，Yan Wang，Sixue Liu, et al.Enhancing PD-L1 Degradation by ITCH during MAPK Inhibitor Therapy Suppresses Acquired Resistance, Cancer Discovery (2022). DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-1463.