Nat Commun：肠道菌群竟是自闭症的“幕后黑手”？科学家发现大脑里的“免疫内鬼”！

你有没有想过，我们的肚子里住着数万亿的微生物，其不仅管消化，还可能左右你的情绪、社交，甚至是不是“社恐”？自闭症谱系障碍（ASD）作为一种常见的神经发育疾病，全球发病率逐年攀升，但病因一直成谜，传统观点认为基因是主导，但越来越多研究发现，肠道菌群可能是隐藏的关键玩家！

最近，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Gut microbiota and brain-resident CD4⁺ T cells shape behavioral outcomes in autism spectrum disorder”的研究报告中，来自韩国浦项科技大学等机构的科学家们通过研究揭开了肠道菌群如何通过免疫系统“遥控”大脑从而影响自闭症行为。文章中，研究人员不仅发现了一种“坏细菌”能加剧自闭症状，还通过人工智能预测出一株“好益生菌”，从而成功改善了小鼠的社交和行为障碍。更让人惊讶的是，他们找到了连接“肠—免疫—脑”轴的关键桥梁，即大脑驻留的CD4⁺ T细胞。

一、整个研究的实验对象与流程：从“无菌鼠”到“智能益生菌”

研究对象：

BTBR小鼠：经典的自闭症模型鼠，表现为社交障碍、重复行为、焦虑等。

C57BL/6（B6）小鼠：健康对照组。

无菌（GF）BTBR小鼠：通过胚胎移植技术培育，用于排除菌群影响。

关键技术方法：

行为学测试：三室社交实验、大理石埋藏实验（重复行为）、旷场实验（焦虑与运动）。

免疫细胞分析：流式细胞术检测大脑、脾脏、肠道中的T细胞和小胶质细胞。

16S rRNA测序：分析菌群组成。

靶向代谢组学：检测粪便中谷氨酸、GABA、3-羟基戊二酸等代谢物。

人工智能预测：基于细菌基因组预测代谢能力，筛选潜在益生菌。

GF BTBR或许并不会表现出ASD相关表型

二、实验结论：

1、没有菌群，自闭症行为改善了！

无菌BTBR小鼠表现出：正常的社交记忆；减少的重复行为；减轻的焦虑样行为；大脑中神经元激活（c-FOS+）减少。这说明：肠道菌群是ASD行为的“助推器”。

2、大脑里住着“炎症T细胞”，菌群是它们的“指挥官”

BTBR小鼠大脑中：CD4⁺和 CD8⁺T细胞增多，且分泌更多炎症因子IFN-γ；无菌处理后，这些细胞减少，炎症缓解。这表明：菌群通过调控大脑T细胞介导神经炎症。

3、干掉CD4⁺ T细胞，自闭症行为好转了！

用抗体清除CD4⁺ T细胞后：小鼠社交记忆提升，重复行为减少；大脑微glia的炎症反应下降（IL-6、TNF-α减少）。证明： CD4⁺ T细胞是ASD行为的关键介导者。

4、揪出“坏蛋细菌”——L. murinus

通过抗生素组合筛选发现：含氨苄青霉素的方案可预防ASD行为；不含氨苄的VNM组菌群（富含乳酸杆菌和大肠杆菌）可诱发行为异常；

单独接种L. murinus（一种乳酸杆菌）就足以引发重复行为和神经炎症。

5、代谢物失衡：谷氨酸/GABA比率升高 + 3-羟基戊二酸堆积 

L. murinus定植后：粪便中谷氨酸升高，GABA降低，兴奋/抑制失衡；3-羟基戊二酸（神经毒素）水平上升。这与临床ASD患者的代谢特征高度吻合。

6、健康菌群可以“救援”ASD行为

将健康B6小鼠的菌群移植给GF BTBR小鼠：社交行为改善；大脑Treg细胞增加，炎症T细胞减少；谷氨酸和3-羟基戊二酸水平下降。

7、人工智能选出“超级益生菌”——L. reuteri IMB015 

通过基因组代谢模型预测：IMB015具有高GABA生成和谷氨酸吸收能力；口服IMB015后，小鼠的社交记忆、重复行为、焦虑行为均改善；并且大脑炎症下降，谷氨酸/GABA比率恢复正常。

这项研究首次在遗传易感模型（BTBR小鼠）中系统揭示了肠道菌群—免疫细胞—大脑行为的完整调控轴，其不仅证实了菌群对ASD行为的直接影响，还指出了CD4⁺ T细胞和代谢物（如谷氨酸/GABA）的核心作用。更令人兴奋的是，研究者结合人工智能代谢预测精准筛选出具有治疗潜力的益生菌株IMB015，为临床干预提供了新思路，这意味着，未来我们或许可以通过“吃菌”来调节大脑功能，实现“肠脑同治”。

当然，这项研究也有其局限，比如研究人员只用了雄性小鼠且尚未在人类中验证，但毫无疑问，其为我们理解自闭症的复杂性打开了新的大门，即肠道菌群不再是“消化助手”，而是大脑健康的“远程调控师”。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Park, J.C., Sim, MA., Lee, C. et al. Gut microbiota and brain-resident CD4+ T cells shape behavioral outcomes in autism spectrum disorder. Nat Commun 16, 6422 (2025). doi：10.1038/s41467-025-61544-0