BUB1B和circBUB1B_544aa通过引发染色体不稳定加重多发性骨髓瘤恶性

多发性骨髓瘤(MM)是一种不可治愈的骨髓浆细胞恶性肿瘤，其特征是染色体不稳定(CIN)，这导致异质性的获得，并伴随着MM进展、耐药和复发。在本研究中，作者阐明了BUB1B的表达在MM患者中显著增加，并与不良预后密切相关。在体外和体内，BUB1B过表达促进了细胞增殖和诱导耐药，而基因靶向BUB1B则消除了这种作用。机制研究揭示，强制表达BUB1B诱发CIN，主要通过磷酸化CEP170导致MM预后不良。

有趣的是，作者发现了circBUB1B_544aa的存在，它含有BUB1B的激酶催化中心，是由BUB1B的一个环状RNA翻译的。MM外周血标本中circBUB1B_544aa升高与MM预后不良密切相关，并与BUB1B在诱发CIN方面发挥协同作用。此外，MM细胞可分泌circBUB1B_544aa，并以与BUB1B全长蛋白相同的方式干扰MM微环境细胞。有趣的是，针对BUB1B和circBUB1B_544aa的激酶催化中心的BUB1B siRNA，在体外和体内均显著抑制MM恶性肿瘤。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-021-00746-6

多发性骨髓瘤(MM)是一种分子和细胞遗传学异质性的血液恶性肿瘤，起源于骨髓(BM)。尽管靶向药物，如免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂，在过去的几十年里极大地改善了MM患者的预后，MM仍然是危及生命和不可治愈的。众所周知，遗传和表观遗传畸变、克隆异质性和克隆进化在MM进展、耐药和复发中发挥着不可或缺的作用。

然而，MM发病机制的分子基础仍然不完全清楚。作者的研究指出，染色体不稳定性(CIN)加速了MM恶性肿瘤的发展和耐药，导致治疗失败和复发，这限制了目前大多数治疗方法的有效性。因此，识别CIN和MM关系中涉及的新分子和信号通路至关重要。

BUB1有丝分裂检查点丝氨酸/苏氨酸激酶B (BUB1B)是一种保守的多功能蛋白，对有丝分裂纺锤体检查点和纠正动丝点-微管连接的功能至关重要。已证实，BUB1B失活导致纺锤体检查点的丢失和严重的染色体分离缺陷。有报道称，在包括MM在内的各种癌症中，广泛升高的BUB1B与细胞增殖高和临床预后差密切相关。通过在MM患者样本中应用序列基因表达谱(GEP)，该小组首次指出BUB1B诱导了MM中的CIN。然而，bub1b介导的促进MM的确切机制尚不清楚。

MM高度依赖于BM微环境，MM对应细胞与BM中其他细胞的相互作用对MM治疗的发展具有重要意义。环状RNA（circRNAs）研究的先进成果激励人们探索MM对应细胞内耐药性和恶性的交叉讨论是否部分是由circRNAs穿梭造成的。环状RNA是一类迷人的单链闭合RNA分子，它是由前体mRNA反向剪接或跳过事件在真核生物基因组中产生的，形成共价闭合连续环。特别是，circrna已经被阐明在癌症的起始、发展、侵袭和耐药中发挥关键作用。重要的是，circRNAs 通过细胞间通讯对肿瘤微环境产生重要影响，这归因于它们在外泌体和人体体液中的丰度。因此，环状rna现在被认为是有前景的癌症生物标志物。

BUB1B和circBUB1B_544aa通过引发CIN促进MM恶性肿瘤。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-021-00746-6

在本研究中，作者不仅描述了BUB1B在MM细胞增殖和耐药中的作用，还发现了BUB1B环状基因编码MM细胞中一个新的544-氨基酸蛋白，称为circBUB1B_544aa。有趣的是，circBUB1B_544aa含有BUB1B激酶催化中心，并可能分泌到BM微环境中，体外和体内研究了其在MM中的潜在作用。

临床样本和患者数据也被用来评估BUB1B或circBUB1B_544aa表达与患者预后之间的关系。最后，作者演示了一个新的下游靶点BUB1B和circBUB1B_544aa。这些发现为了解BUB1B和circBUB1B_544aa作为MM预后和治疗靶点的功能重要性提供了重要见解。

参考文献

Xiaozhu Tang et al. BUB1B and circBUB1B_544aa aggravate multiple myeloma malignancy through evoking chromosomal instability. Signal Transduct Target Ther 2021 Oct 7;6(1):361. doi: 10.1038/s41392-021-00746-6.