ACS Nano：含有AraN和CXCR4拮抗肽(E5)的双功能LipoAraN-E5可阻断急性髓系白血病的播散

急性髓性白血病(AML)是一种血液系统恶性肿瘤。目前的5年生存率仅为24%，特别是75岁以上患者的5年生存率仅为1%。C-X-C趋化因子受体4 (CXCR4)过表达与AML患者微小残留病的形成、白血病细胞的传播、AML复发、生存率低密切相关。最近的研究发现，AML细胞与骨髓基质细胞之间的相互作用对于微小残留疾病的形成至关重要。

CXCR4在多种AML细胞上高表达，使细胞对主要由骨髓基质细胞分泌的趋化因子配体12 (CXCL12)产生积极反应。AML细胞利用CXCR4/CXCL12的相互作用向骨髓迁移和归巢，并通过黏附基质细胞形成极小的残留病变，从而免受化疗的影响，为AML复发埋下隐患。阻断CXCR4/CXCL12轴的相互作用，可有效抑制白血病细胞的增殖、归巢和粘附，进一步抑制AML复发。

阿糖胞苷(Ara-C)作为AML的一线化疗药物，在AML诱导和巩固治疗中显示出良好的治疗效果。然而，Ara-C半衰期短，在靶细胞外可被脱氧胞苷脱氨酶迅速灭活，限制了其临床疗效。此外，其在体内的非选择性分布也导致正常组织的毒性。

纳米载体提供了许多好处，包括增强药物靶向性，延长负载药物的缓释半衰期，保护药物不被代谢，提高药物疗效。因此，近年来许多研究都集中在开发基于Ara-C的纳米给药系统上，旨在利用纳米药物特殊的物理和化学性质，突破Ara-C在临床的使用限制，从而达到提高Ara-C的效率和降低其毒性的目的。

图片来源：https://doi.org/10.1021/acsnano.4c05079

近日，来自北京协和医学院的研究者们在ACS Nano杂志上发表了题为“A Dual-Function LipoAraN-E5 Coloaded with N4-Myristyloxycarbonyl-1-β-d-arabinofuranosylcytosine (AraN) and a CXCR4 Antagonistic Peptide (E5) for Blocking the Dissemination of Acute Myeloid Leukemia”的文章，该研究通过薄膜水合技术设计并成功构建了双功能脂质体LipoAraN-E5，可能是一种很有前途的急性髓性白血病化疗纳米候选药物。

急性髓性白血病是一种复发率高的血液系统恶性肿瘤。趋化因子受体4/趋化因子配体12 (CXCR4/CXCL12)相互作用介导AML细胞在骨髓内的归巢和粘附，为未来AML复发带来隐患。

Ara-C是一种抗AML的非选择性化疗药物，由于其半衰期短，副作用严重，合成了类脂质Ara-C衍生物(AraN)，本研究通过薄膜水合技术设计并成功构建了双功能脂质体LipoAraN-E5 (135 nm，包封效率99%)，将小分子化疗药物AraN与CXCR4拮抗肽E5复合，达到协同治疗AML的效果。C14的疏水无支链脂肪链直接与Ara-C连接，形成与磷脂具有合适相容性的类脂性两亲性Ara-C衍生物(AraN)。亲脂分子AraN可以有序地结合到单层脂质体的脂质双层膜中，形成性能优异且结构稳定的脂质体。E5作为一种CXCR4拮抗剂肽，不仅可以阻止白血病细胞向骨髓的定位和向器官和组织的迁移，还可以动员骨髓中的白血病细胞向外周血转移，从而显著增强aml的化疗敏感性。

AraN的合成路线

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接下来，研究者用粒度、zeta电位、包封效率(EE)和载药效率(DL)对LipoAraN-E5进行了系统的表征。研究并评价了其药代动力学、生物分布、抗肿瘤疗效、全身毒性和机制。研究者希望LipoAraN-E5能够与AML细胞上过表达的CXCR4相互作用，实现AraN的靶向递送，阻断CXCR4/CXCL12轴，从而抑制微小残留病的形成，更好地治疗AML，防止AML复发。

研究结果表明：LipoAraN-E5有效提高摄取，增强对白血病细胞增殖、迁移和骨髓基质细胞粘附的抑制作用，并通过干扰CXCR4/CXCL12轴将白血病细胞从骨髓动员到外周血。LipoAraN-E5延长了AraN的血浆半衰期(8.31 vs 0.56 h)，并在外周血(3.67 vs 0.05 μmol/g)和骨髓(379 vs 148 μmol/g)中高度富集，有效地阻止白血病细胞在外周血、骨髓、脾脏和肝脏的浸润，延长了小鼠的生存期，并表现出显著的抗肿瘤效果，而毒性可以忽略，这是由于AraN采用脂质体给药的巧妙设计。

LipoAraN-E5可阻断急性髓系白血病的播散

图片来源：https://doi.org/10.1021/acsnano.4c05079

综上所述，LipoAraNE5降低了外周血和骨髓中的白血病细胞，并使其在脾脏和肝脏中的浸润减少，延长了小鼠的生存期，并表现出显著的抗肿瘤作用，而毒性可以被认为是AraN的独特设计。总之，成功构建的LipoAraN-E5作为一种双功能脂质体，可能是一种很有前途的AML化疗纳米候选药物。(生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Xuelei Wang et al. A Dual-Function LipoAraN-E5 Coloaded with N4-Myristyloxycarbonyl-1-β-d-arabinofuranosylcytosine (AraN) and a CXCR4 Antagonistic Peptide (E5) for Blocking the Dissemination of Acute Myeloid Leukemia. ACS Nano. 2024 Oct 4. doi: 10.1021/acsnano.4c05079.