一年皮下注射2次！siRNA降胆固醇药物Leqvio：治疗4年，显著持久降低LDL-C!

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2022年11月09日讯 /生物谷BIOON/ --诺华（Novartis）近日在2022年美国心脏协会科学年会(AHA 2022)上公布了siRNA降胆固醇药物Leqvio（inclisiran）ORION-3试验（NCT03060577）的结果。ORION-3是2期ORION-1试验的开放标签、非随机、扩展试验，评估了Leqvio的长期安全性和有效性。该试验在233例患有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD，约1210患者年）或伴有ASCVD风险当量的患者中开展，这些患者尽管接受最大耐受剂量他的汀类药物治疗，但低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平仍然很高。

Leqvio是第一款也是唯一一款用于降低LDL-C（坏胆固醇）的小干扰RNA（siRNA）疗法，该药通过皮下注射给药，在第0、3个月各给药一次后，维持期每6个月给药一次，一年只需注射2次。与市面上的降胆固醇疗法相比，Leqvio可显著提高长期依从性。

会上公布的结果显示，在研究4年期间，作为他汀类药物的补充疗法，Leqvio有效且持续地降低了LDL-C：接受Leqvio治疗的患者，从基线（ORION-1试验的第1天）到第210天LDL-C平均降低47.5%（95%Cl:-50.69，-44.27），通过每年2次给药，4年期间LDL-C的时间平均降低（time-averaged reduction）为44.2%。

目前的证据表明，升高的LDL-C是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）最容易改变的危险因素之一；然而，尽管广泛使用他汀类药物，五分之四的患者没有达到指南推荐的LDL-C目标。会上公布的数据显示，在ORION-3试验整个过程中的任何时间点，约80%的Leqvio治疗患者LDL-C水平达到＜70mg/dL。

ORION-3试验提供了迄今为止Leqvio研究中最长的安全随访。经过4年的治疗，Leqvio耐受性良好，安全性与之前18个月3期LDL-C降低研究一致。最常见的药物相关治疗期不良事件（TEAE）为一般性疾病和注射部位反应，大多数为轻度至中度，与之前的研究一致。

除了在AHA科学会议上展现的ORION-3试验数据之外，11月4日在《欧洲心脏杂志》（European Heart Journal）上发表的题为“Inclisiran and cardiovascular events: a patient-level analysis of Phase III trials”的3期ORION试验的综合探索性安全性分析，为Leqvio增加了越来越多的安全性证据。

伦敦帝国理工学院公共卫生和初级保健系公共卫生教授、帝国理工大学NHS信托基金名誉心脏病顾问Kausik Ray表示：“我们在治疗4年后的患者身上看到的结果表明，Leqvio耐受性良好，可以帮助患者降低LDL-C，同时保持和持续稳定其水平。当前，仍然有太多的患者正在努力达到LDL-C目标水平。通过每年2次维持剂量方案提供持续降低LDL-C的疗法，可能是ASCVD治疗的一个转折点。”

根据与RNAi疗法的领导者Alnylam制药公司签订的许可和合作协议，诺华获得了开发、制造和商业化Leqvio的全球权利。截至目前，Leqvio已在全球60多个国家获得批准，包括美国和欧盟国家。在美国，Leqvio适应症为：作为饮食控制和最大耐受剂量他汀类药物的辅助疗法，用于治疗需要额外降低LDL-C水平的临床动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）成人患者。

在欧盟，Leqvio适应症为：作为饮食控制的一种辅助手段，用于治疗成人原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合型血脂异常，具体为：（1）Leqvio联合他汀类药物或他汀类药物和其他降脂疗法，用于治疗接受最大耐受剂量他汀类药物无法达到LDL-C治疗目标的患者；（2）Leqvio联合其他降脂疗法，用于治疗他汀类药物不耐受或他汀类药物禁忌症的患者。

值得一提的是，Leqvio是全球第一个也是唯一一个小干扰RNA（siRNA）降胆固醇（LDL-C）疗法。该药活性成分为inclisran，这是一种首创的siRNA，具有一种新的作用机制，通过RNA干扰（RNAi）作用，强效、持久地降低患有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、伴有ASCVD风险当量、杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者的LDL-C水平。这些疾病是心脏病发作、中风的主要驱动因素，并可能最终导致患者死亡。

动脉粥样硬化与脂质随时间的积累相对应，主要是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）在动脉内壁堆积。动脉粥样硬化斑块的意外破裂可导致动脉粥样硬化性心血管事件，如心脏病发作或卒中。ASCVD占所有心血管疾病死亡的85%以上。ASCVD是欧盟的首要死亡原因，美国的ASCVD负担比任何其他慢性病都大。ASCVD风险当量对应于可导致ASCVD事件相似风险的病症（如糖尿病、杂合子家族性高胆固醇血症）。

尽管广泛使用他汀类药物，80%的高危患者达不到指南推荐的LDL-C目标。临床数据显示，在接受最大耐受剂量他汀类药物治疗但LDL-C升高的患者中， Leqvio与安慰剂相比可将LDL-C水平有效且持续降低52%，且安全性与安慰剂相似。通过独特的一年2次给药方案，Leqvio可以无缝地融入患者的定期医疗访问，改善依从性，提高患者预后。

inclisiran是siRNA类别中的第一种降胆固醇疗法，靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9），这是人体调节LDL-C的关键机制。PCSK9蛋白可降低肝脏从血液中清除低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的能力，而LDL-C被公认为心血管疾病（CVD）的主要风险因素。PCSK9靶点提供了一种全新的治疗模式来对抗LDL-C，被视为他汀类（如立普妥）之后降脂领域取得的最大进步。

inclisiran是一种siRNA，利用人体RNA干扰的自然过程，与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低mRNA水平、阻止肝脏产生PCSK9蛋白，从而增强肝脏从血液中清除LDL-C的能力，并实现降低LDL-C水平。

截至目前，已有2款靶向抑制PCSK9蛋白的单克隆抗体药物获批上市，分别为安进的Repatha和赛诺菲/再生元的Praluent。与单抗类PCSK9抑制剂药物不同，作为一款RNAi药物，inclisiran通过直接关闭肝脏中PCSK9蛋白的产生发挥作用。（生物谷Bioon.com）

原文出处：New long-term Leqvio (inclisiran) data from Novartis show sustained efficacy and safety over four years