术后粘连性小肠梗阻防治陷困境？Adv Sci新突破：BMSC水凝胶重编程成纤维细胞+阻纤维化通路，恢复肠道功能

腹部手术后，粘连性小肠梗阻（ASBO）是普外科医生常面临的急危并发症，浆膜损伤引发异位成纤维细胞激活，进而导致肠道狭窄，不仅发病率和死亡率居高不下，疾病复发还会给患者家庭与社会带来沉重经济负担。目前临床上常用的微创术式、防粘连屏障等预防手段，要么效果不理想，要么易引发操作受限、异物反应等不良反应，始终未能突破治疗瓶颈。

近日，Adv Sci刊载的福建医科大学附属协和医院等团队的研究Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell Hydrogel-Mediated Fibroblast Reprogramming Restores Intestinal Function in Adhesive Small Bowel Obstruction为解决这一临床难题带来关键突破：包封骨髓间充质干细胞的丝素水凝胶（BMSC@Gel）不仅能预防组织粘连，还可在小鼠模型与人源类器官中精准恢复肠道生理功能，核心在于对梗阻肠道微环境的双重调控。

研究团队首先从小鼠股骨中提取骨髓间充质干细胞（BMSCs），这类细胞高表达CD29、CD44等间充质标志物，低表达CD45、CD11b等造血标志物，且具备成骨、成脂分化能力，符合干细胞治疗的核心标准。基于此构建的BMSC@Gel递送系统，可实现干细胞的时间依赖性释放，12天后释放率超50%；同时水凝胶在体内具有14天的可控降解动力学，能持续维持干细胞高活力，生物安全性经多维度验证无虞。

图1：骨髓间充质干细胞的鉴定及载干细胞水凝胶系统的体外验证

在体内治疗效果评估中，接受BMSC@Gel处理的ASBO小鼠模型，粘连带数量显著减少，Nair粘连评分（评估粘连严重程度的核心指标）大幅降低，生存率明显提升。组织学分析显示，该水凝胶能完整维持肠浆膜结构，减少黏膜层腺体破坏，显著逆转组织变性、炎症细胞浸润、坏死与增生等病理改变；更能抑制胶原纤维异常沉积，从根源上减轻肠壁纤维化与管腔狭窄。对比单独BMSC治疗、泼尼松龙等传统疗法，BMSC@Gel的治疗效能优势更为突出。

 图2：骨髓间充质干细胞水凝胶通过增强组织修复、调控炎症反应与肠道稳态减轻术后肠梗阻

进一步研究发现，BMSC@Gel的作用不止于解决机械性梗阻，更能修复肠道深层生理功能损伤。通过PKH26标记追踪观察到，BMSCs会从肠浆膜层逐步迁移至黏膜层，在此过程中，肠道黏膜完整性标志物（CDX2、CDH1）、肠内分泌系统关键分子（CHGA）、细胞增殖指标（Ki67）与黏液分泌相关蛋白（MUC2）等关键生理指标的表达均恢复正常。更重要的是，在人源肠道类器官模型中，该水凝胶同样能修复肠黏膜干细胞分化障碍，维持黏膜基本结构与功能，证明其治疗效果具有跨物种稳定性。

 图3：骨髓间充质干细胞的迁移与肠道功能维持

研究者还揭示，BMSCs分泌的外泌体是其发挥治疗作用的重要媒介。这些外泌体直径为50-110纳米，表达TSG101、CD81、CD63等特征标志物，能被肠上皮细胞高效摄取，并以剂量依赖方式促进细胞增殖与伤口愈合。同时，BMSC@Gel可改变外泌体蛋白质组构成，术后1、3、5天分别上调306、335、163种蛋白，下调215、308、133种蛋白；通过抑制IL-1、IFN-γ等促炎因子释放，调控细胞间隙连接与紧密连接通路，减少Col6a1、Col6a2等异常修复相关蛋白表达，最终缓解肠道炎症微环境，避免过度纤维化。

 图4：骨髓间充质干细胞来源外泌体促进肠上皮再生的鉴定与功能分析

借助单细胞RNA测序技术，研究团队进一步解析了BMSC@Gel对成纤维细胞表型的重编程作用：它能显著抑制以Adamdec1、Mmp3、Igfbp3为标记的炎性成纤维细胞，同时促进以Top2a、Stmn1、Spp1为标记的增殖性成纤维细胞生成。更关键的是，增殖性成纤维细胞会跟随BMSCs的迁移轨迹从浆膜向浆膜下层移动，逐步替代炎性成纤维细胞参与组织修复——炎性成纤维细胞通过促炎趋化因子轴加剧炎症与纤维化，而增殖性成纤维细胞则通过Tgfb2/3-Tgfbr1/2、Jag1-Notch2等通路促进平滑肌与上皮细胞增殖，同时抑制细胞凋亡，形成“抑炎-修复”良性循环。

最终研究证实，TGF-β1/Smad3信号通路是BMSC@Gel发挥作用的关键靶点。无论是小鼠模型还是人源ASBO类器官，BMSC@Gel都能显著降低TGF-β1与SMAD3的表达，直接阻断纤维化进程，从根源上逆转ASBO的发生与发展。

 图5：TGF-β/Smad3信号轴在粘连性小肠梗阻发病机制中起关键作用

这项研究系统阐明了BMSC@Gel在ASBO治疗中的核心机制与应用价值：它通过三重关键作用实现肠道全面修复——重编程成纤维细胞表型、分泌外泌体调控炎症微环境、抑制TGF-β1/Smad3纤维化通路，最终同时恢复肠道的机械结构与生理功能。相比传统防粘连手段仅靠物理隔离的局限，BMSC@Gel是具备生物活性修复能力的新型治疗策略，不仅为ASBO的预防与治疗提供新方向，也为术后腹腔粘连相关疾病的生物治疗研发奠定基础。未来随着该技术的临床转化，有望大幅降低术后肠梗阻的发生率与复发率，既减轻患者病痛，也缓解医疗系统负担。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Zheng L *, Zhang J *, Huang Z *, et al. Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell Hydrogel-Mediated Fibroblast Reprogramming Restores Intestinal Function in Adhesive Small Bowel Obstruction. Adv Sci (Weinh). Published online October 27, 2025. doi:10.1002/advs.202513781