成都中医药大学发现基于杂交的新型喹唑啉-2-吲哚啉酮衍生物具有抗肿瘤作用

癌症作为一种严重危害人类健康的疾病，已经成为全世界第二大死亡原因。目前，传统的癌症治疗主要以化疗为主。然而，用于化疗的小分子药物由于缺乏靶向性，不可避免地存在毒副作用。因此，开发高选择性、低毒性的新型抗癌药物势在必行。

近年来，分子杂交作为一种新概念和药物设计开发的有效工具，通过将两个或多个药物药效团整合到一个独特的分子中。这些新型杂交分子通过增加药物与靶点之间的亲和力来增强药物的疗效和安全性。因此，利用杂化复合物来解决目前癌症治疗中高效低毒治疗剂短缺的问题具有重要的潜力。目前，在抗癌药物发现领域，喹唑啉类和2吲哚酮类化合物保持着一个令人印象深刻的杂环骨架，具有相当大的抗肿瘤潜力。

图片来源： https://doi.org/10.1016/j.jare.2024.03.002

近日，来自成都中医药大学药学院的研究者们在J Adv Res杂志上发表了题为“Hybridization-based discovery of novel quinazoline-2-indolinone derivatives as potent and selective PI3Kα inhibitors”的文章，该研究表明基于杂交的新型喹唑啉-2-吲哚啉酮衍生物具有抗肿瘤作用。

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)过表达可引起细胞稳态失调，进而导致肿瘤发生，PI3Ka是PI3Ks中最常见的突变异构体激酶。因此，靶向PI3Ka的选择性抑制剂近年来引起了相当大的兴趣。分子杂交具有简化药代动力学和药物-药物相互作用的优点，是发现潜在药物的重要途径之一。本研究旨在通过杂交构建PI3Ka抑制剂，并研究其抗肿瘤活性和机制。

研究者通过分子杂交得到26个喹唑啉-2-吲哚啉酮衍生物，并通过MTT、体外激酶活性和分子对接分析了它们的构效关系。采用transwell、流式细胞术、激光扫描共聚焦显微镜、Western blot、CTESA和免疫组织化学对化合物8进行生物学评价。

喹唑啉-2-吲哚啉酮衍生物的合成路线

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本研究采用分子杂交方法构建了一系列喹唑啉-2吲哚啉酮衍生物作为PI3Ka选择性抑制剂。令人鼓舞的是，具有代表性的化合物8的PI3Ka酶促IC50值分别为9.11 nM和10.41/16.99/37.53倍，相对于PI3Kb/c/d的生化选择性。此外，化合物8能有效抑制B16、HCT116、MCF-7、H22、PC-3和A549细胞的活性(IC50值:0.2 lM ?0.98 lM)，并通过PI3K/Akt/mTOR通路显著抑制NSCLC细胞的增殖和迁移，诱导线粒体凋亡。重要的是，化合物8在非小细胞肺癌小鼠模型中显示出强大的体内抗肿瘤活性，且无明显毒性。

也就是说，该研究为PI3Ka抑制剂的开发提供了新的途径，并为新型喹唑啉杂化吲哚啉酮衍生物（qhid）作为未来治疗非小细胞肺癌的潜在疗法提供了坚实的基础。

基于杂交的新型喹唑啉-2-吲哚啉酮衍生物作为有效和选择性的PI3Ka抑制剂的发现

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综上所述，本研究设计并合成了两个具有潜在抗增殖活性和抑制PI3Ka活性的新型qhid系列。其中，喹唑啉-2-吲哚啉酮类化合物对6种选定的肿瘤细胞系更敏感，结果表明具有高电子密度云的亲本结构具有更好的抗肿瘤作用。化合物8是该系列的代表性化合物，在G2期阻断NSCLC细胞，抑制细胞增殖，并显著抑制细胞的迁移能力。

此外，化合物8通过与PI3Ka蛋白结合，可能抑制PI3K通路，诱导细胞线粒体产生ROS，破坏线粒体膜电位，从而介导线粒体功能障碍，促进NSCLC细胞凋亡。此外，小鼠非小细胞肺癌模型表明，化合物8在体内也能显著抑制PI3Ka磷酸化，对非小细胞肺癌的进展有抑制作用，且无明显毒性。这项工作为PI3Ka抑制剂的开发提供了新的途径，并为新型qhid作为未来治疗非小细胞肺癌的潜在疗法提供了坚实的基础。(生物谷 Bioon.com）

参考文献

Changqun Li et al. Hybridization-based discovery of novel quinazoline-2-indolinone derivatives as potent and selective PI3Kα inhibitors. J Adv Res. 2024 Mar 11:S2090-1232(24)00089-4. doi: 10.1016/j.jare.2024.03.002.