Immunity：新研究揭示HIV特异性T细胞功能受损先于人体内的HIV控制丧失

2021年9月13日讯/生物谷BIOON/---HIV病毒是躲避免疫系统的高手，利用各种方法阻止身体能够发现并杀死它。绝大多数HIV感染者需要每天服用药物来抑制这种病毒，从而阻止艾滋病（AIDS）产生。

但是对于一小部分人来说，免疫系统和HIV之间的这场战斗看起来很不一样。他们被称为HIV控制者，他们的免疫系统可以抑制这种病毒而不需要任何药物治疗。虽然大多数HIV控制者可以无限期地抑制这种病毒，因而被称为持久HIV控制者（durable HIV controller），但是有些HIV控制者最终会失去对它的控制，需要药物治疗来实现病毒抑制，这样的人被称为流产HIV控制者（aborted HIV controller）。在一项新的研究中，来自美国拉根研究所、麻省理工学院和布莱根妇女医院的研究人员发现在这些流产HIV控制者中，在一类叫做细胞毒性T细胞的免疫细胞失去增殖和杀死HIV感染细胞的能力之后，就失去了对这种病毒的控制。相关研究结果于2021年9月7日在线发表在Immunity期刊上，论文标题为“Functional impairment of HIV-specific CD8+ T cells precedes aborted spontaneous control of viremia”。

为了找到这些差异，这些作者比较了拉根研究所和加州大学旧金山分校的HIV控制者队列中几年来收集的样本。这项研究纳入17名流产HIV控制者和17名持久HIV控制者，后者的免疫系统在多年的观察中继续抑制HIV。

在成功的免疫反应中，细胞毒性T细胞识别HIV蛋白的小片段（称为抗原），它们存在于受感染细胞的表面。这些T细胞随后杀死受感染的细胞，破坏里面的病毒。如果HIV发生的突变改变这些抗原，T细胞可能不再能够识别它们。因此，这些作者认为，最可能的区别可能是在这些抗原本身。

首先，这些作者比较了受感染细胞呈现的抗原类型。论文共同作者、拉根研究所成员Gaurav Gaiha博士之前已发现，在HIV控制者中，细胞毒性T细胞经常识别不太可能变异的HIV抗原。当他们比较这两组人时，他们发现这两组T细胞对相同类型的不可能突变的抗原都有反应，这意味着他们的免疫反应起点相似。

与拉根研究所核心成员、论文共同作者Todd Allen博士及其团队合作，这些作者接下来对失去HIV控制之前和之后的HIV进行测序，寻找可能导致这些T细胞识别的HIV抗原发生变化的突变。尽管HIV不断地发生突变，但在他们的17名患者队列中，他们只发现了一种允许HIV抗原逃避T细胞识别的突变。突变逃逸也不是答案。也没有重复感染（superinfection）的证据。重复感染指的是感染第二次独立的HIV感染，这是病例研究中提出的另一种理论。因此，这些差异可能是在免疫反应本身，而不是由这种病毒驱动。

这些作者更仔细地观察了这两组人中的HIV特异性T细胞，着重关注是这些T细胞能够发挥其多种功能的程度。细胞毒性T细胞在遇到呈现HIV抗原的细胞时有两个重要功能。第一个是它们能够通过系统性地破坏被感染的细胞（称为细胞溶解）来杀死它们。第二个功能是它们的增殖功能：产生更多的HIV特异性T细胞，然后可以追捕和杀死其他被感染的细胞。

在进展者（progressor）---无法自然控制HIV并需要服用药物来抑制它的HIV感染者---中，T细胞很快对HIV抗原脱敏，并停止对它们作出反应，这种状态被称为T细胞衰竭。科学家们认为，当失去控制时，也许T细胞也会发生类似的过程，但他们没有发现这种证据。随着对HIV控制的丧失，T细胞出现了明显的功能障碍---无法杀死被HIV感染的细胞，但这是一种与大多数感染中观察到的不同类型的功能障碍。

在失去HIV控制的人群中，T细胞的增殖和细胞溶解能力有明显的下降，这在失去HIV控制之前的样本中就可以看到，有时甚至是几年前。此外，这种功能障碍只见于对HIV的反应上；T细胞能够对其他病毒抗原作出正常反应。这些作者之前曾认为T细胞功能障碍会在失去HIV控制之后或期间出现，但是这项研究提供的证据显示，T细胞功能障碍实际上是在失去HIV控制之前出现的。

图片来自Immunity, 2021, doi:10.1016/j.immuni.2021.08.007。

Collins说，“在我们的研究中，T细胞增殖的丧失是预测流产HIV控制的最一致的因素。在这些病例中，HIV特异性T细胞逐渐失去了增殖和变得具有细胞溶解性的能力，有时在HIV控制丧失之前就已经失去了。”

在进一步的分析中，这些作者接下来比较了这两组人群的T细胞表达的基因，发现了另一个重要的与他们早期观察有关的差异。失去HIV控制的这组人群中的T细胞表达的KLF2基因增加了，而该基因在高水平表达时会损害T细胞增殖的能力。

论文通讯作者、拉根研究所主任Bruce Walker博士说，“这项研究显示，失去控制与在对HIV的典型免疫反应中发现的无法控制这种病毒明显不同。它进一步强调了对HIV的功能性、有效的T细胞反应在自然免疫控制这种病毒方面的重要性。随着HIV的每一个秘密的暴露，我们都有机会利用这些知识为我们所用。”

这些知识最终可能会帮助科学家们开发训练进展者的免疫系统的HIV治疗和疫苗。进一步的研究工作想要了解为什么T细胞在一些人身上变得功能失调，而在另一些人身上则没有。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

David R. Collins et al. Functional impairment of HIV-specific CD8+ T cells precedes aborted spontaneous control of viremia. Immunity, 2021, doi:10.1016/j.immuni.2021.08.007.