《自然·癌症》：科学家发现肝转移专属基因突变，PI3K抑制剂联合SGLT2抑制剂或生酮饮食有望破解！

美国哥伦比亚大学的Benjamin Izar等人发表在《自然·癌症》期刊上的最新研究，找到了驱动癌症肝转移的专属基因变异。

Pip4k2c是一种激酶的编码基因，研究者们发现，Pip4k2c缺失突变能够帮助肿瘤细胞更加有效地利用胰岛素来促进自身生长，从而特异性地驱动肿瘤细胞向富含胰岛素的肝脏转移。

PI3K抑制剂与SGLT2抑制剂或生酮饮食联合治疗，可以在控制胰岛素水平的同时，减少Pip4k2c缺失介导的肝转移。

论文截图

为找到肝转移的驱动因素，Benjamin Izar等人利用黑色素瘤小鼠模型和体内CRISPR-Cas9筛选等技术，从713种激酶中识别得到激酶PIP4K2C。Pip4k2c基因表达缺失不仅可以增强黑色素瘤肝转移的潜力，而且是“专职掌管”，对肝部位转移具有高度特异性（FDR<0.06）。

进一步结合小鼠模型和体外细胞系培养实验，研究者们发现，Pip4k2c的特定结构域缺陷（aa69-75[VMLLPDD→EIFLPNN]）（Pip4k2cAD），会导致肿瘤细胞在胰岛素的刺激下发生PI3K/AKT信号通路被过度激活，提高肿瘤细胞对胰岛素的敏感性，有利于其生长和存活。

由于相比于体内其它部位，肝脏大量富集着胰岛素，因此Pip4k2c缺失能够驱动肿瘤细胞依赖于胰岛素梯度特异性地转移至肝脏，而不是肺部，也几乎不影响原发肿瘤的生长。

在结直肠癌小鼠模型中可以观察到，Pip4k2c缺失的荷瘤小鼠有75%发生肝转移，远高于携带野生型Pip4k2c的小鼠（20%），肺部转移情况没有增加。另外，Pip4k2c缺失对原发结直肠癌的生长影响较小，证明大幅提高的肝转移率是侵袭能力增强的结果。

Pip4k2c缺失促进了肝转移

既然Pip4k2c缺失是给PI3K/AKT信号通路的激活拱火，研究者们便想到使用PI3K抑制剂（GDC0941）来使该通路冷静下来，让肿瘤细胞不要对胰岛素这么上头，别一路追到肝脏。

结果出乎意料。PI3K抑制剂哪里是雪中送炭，那是雪上加霜啊。

研究者们发现，抑制PI3K/AKT信号通路方面，PI3K抑制剂确实做得很好。但另一方面，可能与机体的代谢补偿机制相关，PI3K抑制剂给药竟然会导致荷瘤小鼠肝脏的胰岛素水平升高，加剧肝脏与其它部位的胰岛素水平梯度，反而加重Pip4k2c缺失的荷瘤小鼠肝转移负荷。

不过，研究者们很快想到应对之策。他们想到了两种方式，来抵消PI3K抑制剂所引起的肝脏胰岛素水平提高。

一种是使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。SGLT2抑制剂作用于肝脏，可以阻止葡萄糖在肝脏中的重新吸收，从而防止胰岛素水平的剧烈波动。

另一种是生酮饮食，可以减少肝脏中的糖原储存，有助于改善胰岛素敏感性，降低血糖水平。

治疗策略

这回成功了。

在Pip4k2c缺失的荷瘤小鼠实验中，相比于PI3K抑制剂单独治疗，PI3K抑制剂与SGLT2抑制剂或生酮饮食的联合治疗显著降低肝转移负荷，血糖峰值和血浆C肽水平明显降低。值得注意的是，不管是哪种治疗，携带野生型Pip4k2c或Pip4k2c缺失的小鼠，它们的原位肿瘤生长情况都没有差异。

联合治疗效果

另外，与小鼠实验结果一致，研究者们对3511例黑色素瘤患者的样本进行分析，发现与患有原发性肿瘤和发生肺转移的患者相比，发生肝转移的患者Pip4k2c表达水平更低，且肿瘤细胞的TCA循环、氧化磷酸化等关键代谢途径强烈富集。

很好，这下我们专攻肝转移有了新的方向！