Nature：重大进展！发现调节肠道上皮中干细胞的新机制

覆盖在小肠和大肠内部的一层特殊细胞吸收营养物和水，同时阻止任何有害物质循环。这层细胞被称为肠道上皮。它每四到七天利用肠道干细胞完全自我更新。但是，科学家们仍然不知道这些干细胞究竟是如何发挥作用的。

在一项新的研究中，来自荷兰癌症研究所、奥地利科学技术研究所、芬兰赫尔辛基大学、瑞典卡罗琳学院和英国剑桥大学的研究人员研究了肠道上皮中的干细胞。他们发现了一个令人兴奋的新机制，可能改变人们对什么是干细胞的理解。相关研究结果于2022年7月13日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Retrograde movements determine effective stem cell numbers in the intestine”。

肠道上皮只有一层细胞的厚度，并不断地更新。它遍布绒毛，这些绒毛看起来像覆盖在小肠和大肠内部的微小触角。在绒毛之间，有称为肠隐窝（intestinal crypt）的微小口袋。这个名字让人感到神秘，这很好地描述了那里到底发生了什么。论文共同第一作者Bernat Corominas-Murtra解释说，“在隐窝的底部，肠道上皮中的干细胞不断分裂。所产生的一些细胞作为干细胞留在隐窝中，其他细胞则被推向周围绒毛的顶端，在那里，它们最终分化为让肠道发挥功能的功能性细胞类型，并在几天后被丢弃。这种情况一直在人体内发生，如果这种机制崩溃，人体会遇到严重的医学问题。”

在研究小肠和大肠中的这些干细胞时，这些作者最初感到很困惑。Corominas-Murtra说，“我们通常对干细胞的看法是，干细胞是由细胞固有的生化特性决定的---类似于我们可以识别的生化标志物一样。我们发现在具有经典干细胞标志物的细胞中，许多细胞实际上从未作为干细胞发挥作用，而是被挤出隐窝并被丢弃，对肠道的长期更新没有任何贡献。我们还看到，虽然经典标志物预测小肠和大肠中的干细胞数量大致相同，但小肠中实际作为干细胞发挥作用的干细胞数量约为大肠中的两倍。”

因此，这些作者想了解是什么决定了哪些细胞真正作为干细胞发挥作用，他们吃惊地发现了一种调节隐窝中干细胞的新机制。

Corominas-Murtra解释说，“我们发现，这些细胞是否表现为干细胞，完全取决于它们所处的位置。肠道上皮中的细胞不只是被它们下面的细胞分裂从隐窝向外推，就像在传送带上一样，而且还涉及到另一种运动。”这些作者发现，肠道上皮层中的细胞也积极地沿着随机方向移动---沿着传送带来回移动。这样一来，已经沿着传送带被向外推的细胞最终可以回到隐窝的底部，并在那里再次充当干细胞，进行分裂和补充肠道上皮层。

小肠和大肠中的隐窝特征，图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04962-0。

Edouard Hannezo解释了这些发现的可能临床意义，“这些运动构成了一种新的决定了哪些细胞可以作为干细胞发挥功能的环境机制。在小肠中，调节这些运动的分子信号比大肠中更强，因此细胞可以更频繁地移动回到隐窝中。这解释了为什么小肠中实际发挥作用的干细胞比大肠中的多。这可能对我们了解干细胞究竟是什么，以及如何在医疗应用中使用它们产生重大影响。”

这一见解建立在之前的一项研究（PNAS, 2020, doi:10.1073/pnas.1921205117）之上。Corominas-Murtra和论文共同通讯作者Edouard Hannezo构建了肠道上皮层的一种高级数学模型，其中包括细胞离开和返回隐窝的运动。利用他们的模型，他们预测了小肠和大肠功能性干细胞的数量。欧洲的其他一些研究团队利用显微镜和遗传学的最新方法设计了一些实验来测试这一预测，发现它是准确的。他们甚至试图抑制隐窝中的化学信号，观察到这减少了功能性干细胞的数量，正如预测的那样。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Maria Azkanaz et al. Retrograde movements determine effective stem cell numbers in the intestine. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04962-0.