Science子刊：与病毒和癌细胞的长期斗争可让T细胞衰竭，靶向Tim-3有望让衰竭的T细胞恢复青春

2021年8月9日讯/生物谷BIOON/---就像跑完了26英里的马拉松运动员，或在热浪中缺水的灌木丛一样，精疲力竭是生活中不可避免的事实。狗在放羊后会筋疲力尽；鸟类在经过一天疲惫的飞行和歌唱后，会在晚上睡觉。T细胞也是如此，它们是免疫系统的主力军，也会精疲力竭。

随着越来越多的科学家们将注意力转向这一特殊现象---T细胞过于精疲力竭而无法发挥作用，来自美国匹兹堡大学的研究人员在一项新的研究中，预计有可能扭转T细胞精疲力竭，或者说T细胞衰竭。他们的目的是重振那些被细菌或被肿瘤细胞打倒而变得精疲力竭的T细胞战士。相关研究结果近期发表在Science Signaling期刊上，论文标题为“The costimulatory activity of Tim-3 requires Akt and MAPK signaling and its recruitment to the immune synapse”。

T细胞衰竭是指它们的功能失调，是由慢性抗原刺激引起的。抗原是来自传染性病原体或肿瘤细胞的蛋白质，被健康的T细胞识别为外来的、危险的。抗原是T细胞全力以赴的原因，因为它们启动了免疫反应以消除入侵者。

作出强大而持续的免疫反应可能会产生致残，甚至致命的后果。T细胞通过其受体---T细胞受体（TCR）---对外来抗原作出反应。这些受体通过强大的信号传导能力识别和响应抗原。但是，抗原对TCR的过度刺激---就像在主要的持续性感染中常见的那样---会损害T细胞的信号传导，并耗尽TCR有效应对威胁的能力。

在这项新的研究中，这些作者深入研究了T细胞衰竭，以找出它发生的原因和时间。此外，他们确定了嵌入T细胞表面的一种关键的跨膜蛋白可作为T细胞衰竭的标志物。他们发现，在广泛精疲力竭的条件下，这种名为Tim-3的跨膜蛋白奇特地标志着T细胞衰竭。

这种跨膜蛋白的存在是一个强有力的证据，表明持续的和压倒性的抗原暴露会导致TCR信号通路衰竭，甚至是大量T细胞的缺失。这些细胞战士在与不容易被击倒的入侵者作战的持续压力下会变得筋疲力尽。

论文第一作者、国匹兹堡大学的Shunsuke Kataoka博士和论文通讯作者国匹兹堡大学的Lawrence P. Kane博士写道，“由于跨膜受体Tim-3在衰竭的T细胞上的丰度增加，它被认为可以抑制T细胞的激活，并被视为重振抗肿瘤反应的治疗靶标。”

这些作者发现Tim-3不仅是T细胞衰竭的标志物，而且令人惊讶的是还能刺激一些衰竭的T细胞恢复信号传递。利用多种成像技术，他们证实Tim-3被招募到T细胞免疫突触，即T细胞和诸如树突细胞之类的抗原呈递细胞之间的关键接触点，其中树突细胞将侵入体内的入侵者的抗原呈递给T细胞。

跨膜受体Tim-3在T细胞的免疫突触提供协同刺激信号，图片来自Science Signaling, 2021, doi:10.1126/scisignal.aba0717。

由于Tim-3的影响，一些TCR的信号增强可在下游恢复。尽管恢复了，但显然还不足以重振衰竭的T细胞大军。但是如今知道了一些T细胞是如何恢复活力的，从理论上讲，用药物进行干预是有可能的。

对T细胞衰竭的调查并不是新的研究工作。一些研究可以追溯到近30年前。例如，1993年的一项动物研究考察了急性感染的免疫功能正常的小鼠体内的病毒持续性。科学家们已发现，病毒的持续存在导致了抗病毒的细胞毒性效应T细胞出现衰竭。尽管免疫学家首先描述了在应对慢性病毒感染时发生的T细胞衰竭，但是他们发现对癌症的强大T细胞反应也会导致TCR失调。

各种T细胞亚群的衰竭已被充分记录在案。大量的研究都是针对CD8+T细胞，特别是称为细胞毒性T细胞的亚群，它们在摧毁癌细胞或受到病毒感染的细胞方面至关重要。CD4+T细胞也被证明在慢性感染后会出现功能性无反应。

对抗长期入侵者的行动会不可逆转地削弱T细胞的力量。当T细胞被卷入阻击重大公共卫生问题的传染病的战斗中时，情况尤其如此：乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV），或者人类免疫缺陷病毒（HIV）。

除了这项新的研究之外，近期发表在Nature Immunology期刊上的两项研究也深入探讨了T细胞衰竭的可能原因，并提出了扭转这种情形的可能方法（Nature Immunology, 2021, doi:10.1038/s41590-021-00979-1; Nature Immunology, 2021, doi:10.1038/s41467-021-21804-1）。虽然Lane和Kataoka认为重新激活T细胞可以重新启动抗肿瘤反应，但美国麻省总医院的Georg M. Lauer博士及其团队在其中的一项研究（Nature Immunology, 2021, doi:10.1038/s41590-021-00979-1）中探究了由于HCV感染而导致的T细胞衰竭，以及是否可能重新让因病毒疾病而受损的T细胞恢复活力。

在他的研究中，患者接受治疗并被治愈后，Lauer团队发现，衰竭的抗病T细胞以使它们类似于记忆T细胞的方式转化，这表明抗病毒疗法可能在T细胞转化中起作用。然而，Lauer团队发现，这些细胞的功能并不像真正的记忆T细胞那样好。

Lauer在一份声明中说，“更肤浅的研究可能被解释为真正的恢复，而在现实中，决定T细胞疗效的关键参数没有变化。”他补充说，以不同的方式安排药物给送时间可能让T细胞免受衰竭有更强的影响。

他说，“我们目前正在研究在急性感染期用直接作用的抗病毒疗法治疗HCV感染，而不是在许多年后，是否会导致T细胞的完全记忆分化。如果正确的话，这可能表明在慢性感染早期有一个短暂的机会窗口来保护T细胞功能。”

Lane团队则专注于Tim-3的丰度增加，作为衰竭的T细胞的生物标志物，他们认为这是一个潜在的治疗靶标。他们认为，通过药物靶向Tim-3重新启动信号传递的能力，理论上可让T细胞恢复抗肿瘤活性。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Shunsuke Kataoka et al. The costimulatory activity of Tim-3 requires Akt and MAPK signaling and its recruitment to the immune synapse. Science Signaling, 2021, doi:10.1126/scisignal.aba0717.

Kathleen B. Yates et al. Epigenetic scars of CD8+ T cell exhaustion persist after cure of chronic infection in humans. Nature Immunology, 2021, doi:10.1038/s41590-021-00979-1.

Man Hsin Hung et al. Tumor methionine metabolism drives T-cell exhaustion in hepatocellular carcinoma. Nature Immunology, 2021, doi:10.1038/s41590-021-00979-1.