Cancer Res ：南方科技大学洪鑫等揭示肿瘤细胞与脂质相关巨噬细胞融合驱动乳腺癌转移进展
来源：iNature 2025-12-09 16:20
本研究揭示了 CBX3–SNX10–ANO6 信号通路促进了一种侵袭性肿瘤-LAM 融合细胞亚群的产生，该亚群可驱动转移，这揭示了一种替代性转移机制，并提示了潜在的治疗脆弱性。
肿瘤内异质性在支持癌症进展与转移的同时，也限制了治疗效果。对乳腺癌中异质性亚克隆进行全面生物学表征，可能为对抗这一致命疾病带来希望。
2025年12月4日，南方科技大学洪鑫，文飞球，中山大学何振宇和中南大学覃军共同通讯在Cancer Research 在线发表题为Fusion of Tumor Cells with Lipid-Associated Macrophages Drives Metastatic Progression of Breast Cancer的研究论文。该研究鉴定出一种独特的 EPCAM⁺ CD68⁺ TREM2⁺ 肿瘤亚群，该亚群很可能源于肿瘤细胞与脂质相关巨噬细胞（LAM）的融合。这些肿瘤-LAM 融合细胞在血液或不同转移部位的存在与转移进展显著相关。体外建立的稳定融合克隆细胞系在小鼠体内表现出显著增强的增殖能力、肿瘤形成能力及转移形成能力。
整合分子与功能分析揭示了 SNX10 在介导肿瘤-LAM 融合中的关键作用。机制上，SNX10 与磷脂爬行酶 ANO6 发生物理相互作用，并通过抑制蛋白酶体介导的降解来维持其蛋白质稳定性。此外，转录因子 CBX3 直接靶向 SNX10 启动子并调控其表达。融合细胞积累了丰富的细胞内脂滴，并在体外和体内对辛伐他汀治疗高度敏感。
综上，本研究揭示了 CBX3–SNX10–ANO6 信号通路促进了一种侵袭性肿瘤-LAM 融合细胞亚群的产生，该亚群可驱动转移，这揭示了一种替代性转移机制，并提示了潜在的治疗脆弱性。
乳腺癌是全球女性中最常见的癌症，约占全球女性所有癌症病例的近四分之一。乳腺癌常通过循环肿瘤细胞（CTC）的血行播散发生远处转移，好发部位包括骨骼、肺、肝脏和大脑，约90%的乳腺癌患者死亡归因于此，其5年生存率约为27%。驱动乳腺癌转移进展的机制目前仍知之甚少，但阐明这一调控网络对于推进这一毁灭性疾病的诊断和治疗至关重要。
细胞-细胞融合是一种在正常生理过程中常见的现象，涉及两个或多个细胞合并为一个共享细胞核和细胞质的单细胞。该现象已在多种生物学过程中被观察到，包括受精、胎盘形成、肌生成和破骨细胞生成。近年来，大量研究证实恶性细胞能够与多种类型的细胞发生融合，包括巨噬细胞、成纤维细胞、基质细胞和干细胞，从而产生恶性程度更高的杂交细胞。这些融合细胞通常表现出上皮-间质转化（EMT）特征、增强的化疗耐药性与免疫逃逸能力，并在肿瘤转移中发挥重要作用。循环肿瘤细胞被认为是从原发灶或转移灶脱落进入血液的转移前体细胞，其中极小一部分能够形成远处转移并导致患者死亡。
近期一些研究表明，在胰腺导管腺癌（PDAC）、非小细胞肺癌和皮肤黑色素瘤（SKCM）患者中，存在一部分共表达免疫细胞特异性标记物的循环肿瘤细胞，这可能是由于循环肿瘤细胞摄取血小板或潜在的肿瘤-免疫细胞融合所致（此类细胞被称为循环融合细胞，CFC）。然而，这些循环融合细胞的生物学特性及其临床意义在很大程度上仍属未知。
模式机理图（图片源自Cancer Research ）
为了探究融合细胞在转移进展过程中的分子组成与功能动态，作者对乳腺癌原发灶、远处转移灶以及循环肿瘤细胞进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析。作者在多位患者的转移组织以及血液样本（循环融合细胞）中，广泛发现了共表达上皮标记物和脂质相关巨噬细胞（LAM）特异性特征的肿瘤-髓系融合细胞。通过建立稳定的、具有增殖能力的融合克隆细胞系，这些细胞系共享了肿瘤细胞和脂质相关巨噬细胞亲本细胞的遗传印记，作者通过多组学分析策略和机制验证，系统地表征了这些融合细胞的生物学特性。
作者证实，融合细胞在体内表现出增强的致瘤性和转移潜能。研究鉴定出一个由CBX3–SNX10–ANO6调控轴组成的分子环路，该环路在肿瘤-脂质相关巨噬细胞融合过程中发挥着关键作用，为靶向这一侵袭性肿瘤亚群提供了潜在的治疗机会。
原文链接：
https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-0261
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