Mol Cell：错误的DNA修复机制或会导致BRCA相关的人类癌症发生

近日，一篇发表在国际杂志Molecular Cell上题为“Error-prone repair of stalled replication forks drives mutagenesis and loss of heterozygosity in haploinsufficient BRCA1 cells”的研究报告中，来自美国威尔康乃尔医学院等机构的科学家们通过研究发现，易于出错的DNA复制和修复或许会导致遗传了BRCA1基因突变拷贝的个体发生突变以及患癌，这一研究发现或许对于预防携带这些突变的患者患癌具有非常重要的意义。

本文研究为研究人员提供了新的研究视野，即为何遗传了BRCA1基因一个拷贝突变的个体常常会在其机体剩余的正常BRCA1基因拷贝中发生突变，并为肿瘤的发生创造一定的条件；当这些个体的细胞处于压力状态下时，正常的BRCA1基因的复制就会停滞，因为该基因中高度重复的DNA序列会对复制DNA的机器产生物理障碍，而为了修复这种停滞，一种易于出错的DNA修复机器就会开始发挥作用。研究者Jeannine Gerhardt博士说道，如今我们在携带遗传性BRCA1突变的个体癌症发生中识别出了一些最初的步骤，BRCA1基因能编码一种重要的DNA修复蛋白，携带一个突变以及一个正常拷贝的个体产生的这种DNA修复蛋白的水平大约是拥有正常两个基因拷贝的一半。

为了理解剩余的功能性BRCA1基因拷贝为何会也会经常发生突变，研究人员在人类胚胎干细胞和携带了一个突变拷贝的BRCA1基因的人类乳腺上皮细胞中DNA的复制情况。研究者将这些细胞暴露于化学物质中来模拟细胞所面对的环境压力，研究者发现，当这些细胞中的DNA被分开成两股链，从而为每一个细胞复制DNA时，复制DNA的机器会因为基因所携带的重复DNA序列而在BRCA1基因处停滞，此外研究人员还首次证实了BRCA基因或许存在一些易感位点且容易发生断裂。

错误的DNA修复机制或会导致BRCA相关的人类癌症发生。

图片来源：Molecular Cell (2022). doi：10.1016/j.molcel.2022.08.017

研究者表示，由于细胞仅有一半能用于修复断裂的BRCA1蛋白，因此细胞会转向一种更容易出错的备用DNA修复机制，即微同源性介导的断裂诱导复制机制（MMBIR，microhomology-mediated break-induced replication）。随后研究人员分析了来自与遗传性BRCA1突变相关的乳腺癌女性机体的肿瘤细胞，结果在BRCA1和BRCA2基因上都发现了突变，比如缺失和插入等，这或许是由于错误的MMBIR过程所引起的。Deshpande博士说道，目前我们非常感兴趣寻找可能会促进这些细胞基因组不稳定以及突变的其它易于出错的修复机制，与此同时，研究人员也在寻找诱发BRCA1相关乳腺癌中复制问题和错误DNA修复的现实环境压力因素。

研究人员正在努力研究开发新型策略来预防遗传BRCA1突变的女性机体中使用易于出错的DNA修复机制，比如，他们正在检测与BRCA1突变携带者的乳腺癌风险降低相关的饮食化合物所产生的保护性效应。如果研究者成功的话，其或许就能识别出药物或其它干预性措施来预防遗传BRCA1突变的女性患癌。并能为诸如预防性乳腺切除和卵巢切除术等当前侵入性预防性策略提供一种替代性的方案。研究者相信他们能通过干预并发现特殊的化合物来预防遗传BRCA1突变的患者机体积累能诱发癌症的突变。

综上，本文研究结果表明，在压力状况下，停滞叉结构的易错修复或许会被上调且诱发突变，包括在单倍剂量不足的BRCA1细胞中出现的BRCA基因（LOH）的复杂基因组重排。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Madhura Deshpande, Theodore Paniza, Nahed Jalloul, et al. Error-prone repair of stalled replication forks drives mutagenesis and loss of heterozygosity in haploinsufficient BRCA1 cells, Molecular Cell (2022). doi.org/10.1016/j.molcel.2022.08.017