科学家深入理解癌细胞对疗法产生耐受性的分子机制 或有望帮助开发新型个体化抗癌疗法！

2020年10月29日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Cancer Research上题为“An Integrative Gene Expression and Mathematical Flux Balance Analysis Identifies Targetable Redox Vulnerabilities in Melanoma Cells”的研究报告中，来自范德堡大学等机构的科学家们通过研究识别出了一种特殊酶类，其或能在癌症药物疗法治疗时仍然保持肿瘤细胞的生长，相关研究结果或为科学家们开发新方法来阻断癌细胞生长提供新的思路和希望。

大约在10年前，很多癌症研究人员主要聚焦于研究癌细胞的突变以及如何关闭这些突变，而这种专注以治疗的形式得到了回报，研究人员开发的新型疗法能从本质上关闭大约在一半皮肤癌中发生突变并调节肿瘤细胞生长的基因的表达，然而不幸的是，这种昂贵且艰苦的疗法也有其局限性，仅有一半的癌症患者机体的肿瘤会消失1个月至1年时间，而存活下来的癌细胞则会促进癌症患者疾病复发，这种细胞对药物会产生一定的耐受性。

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研究者Vito Quaranta说道，随后我们开始在单一肿瘤细胞水平上来进行研究阐明为何在BRAF抑制剂治疗时会有一些肿瘤被消灭，而其它肿瘤则毫发无损；研究者将对基因表达和代谢组学的研究与数据科学方法相结合识别出了除遗传学原因外，引起某些细胞对BRAF抑制剂敏感而某些细胞则不敏感的差异来源。在解析了为何耐受性细胞会在癌症疗法中生存且会持续生长的机制后，研究人员分析了到底是哪些基准代谢特征能促进黑色素瘤细胞成为对药物耐受性的细胞，他们所采用的方法与以遗传学为中心的观点不同，研究者希望能以癌症疗法作为动态学变化来进行研究，因为肿瘤经常会改变自己的表型。

研究者推测，寻找差异的逻辑位置就在于在BRAF基因被抑制期间和抑制后细胞所接受的营养物质和能量，利用代谢组学和机器学习手段来对细胞进行分类，研究人员就发现，耐药性细胞的能量来源主要围绕氧化还原平衡和NOX5，NOX5是一种特殊酶类，其在对疗法产生耐受性的黑色素瘤中水平会升高。研究者Quaranta表示，耐药细胞对NOX5和氧化还原平衡的依赖，就好像人们在停电时打开一台发电机一样，这种酶类也会产生废物，就好像发电机排的尾气一样，而半胱氨酸转运体SLC7A11所支持的增强抗氧化能力则有助于摆脱细胞，如今研究人员了解了这一机制，即该酶的弱点和一种精细化的通路平衡机制。

通过使用单一细胞的基因表达模式，研究人员就能利用机器学习技术来理解不同细胞类型的代谢如何进行布线，并能帮助预测耐药性细胞代谢所需的特定物质是否要高于对药物敏感的癌细胞；利用正常皮肤细胞作为基准，研究人员就能将细胞分类为耐药性细胞和敏感性细胞，从而就能更加有针对性地对耐药性细胞进行研究。研究者McLean说道，在过去10年里代谢组学得到了快速发展，如今将其应用到相关研究中研究人员就能获得非常有影响力的结果。如今我们已经确定了NOX5和氧化还原平衡能作为黑色素瘤得以生存和进展的关键角色，这或许就能改变整个癌症研究界对于如何治愈癌症的思考方式。

由于NOX5并不存在于所有肿瘤中，而耐药细胞中的氧化还原平衡框架则可能在其它癌症类型中是已知的，而具体到黑色素瘤相关的研究，下一步研究人员将会深入研究寻找更有效的策略来追踪NOX5，要么寻找一种方法来破坏NOX5本身，要么寻找一种方法来抑制细胞的抗氧化能力，而对于其它癌症研究者而言，本文研究结果或能帮助他们识别能促进对其它癌症药物产生耐受性的癌细胞的特殊酶类，从而就能揭示出这些癌症的弱点。另一篇发表在国际杂志Frontiers in Oncology上的研究报告中，研究人员在全球范围内分析了耐药性癌细胞的代谢组成特性，揭示了在药物疗法治疗期间能促进癌细胞持续生存的重编程过程，同时研究人员还推测，对药物产生耐受性的癌细胞或许会进入到一种代谢的“空转”状态。后期研究人员还将继续深入研究来揭示癌细胞对癌症药物疗法产生耐受性的其它分子机制，从而为开发有效的疗法提供新的思路和研究基础。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】B. Bishal Paudel， Joshua E. Lewis， Keisha N. Hardeman，et al. An Integrative Gene Expression and Mathematical Flux Balance Analysis Identifies Targetable Redox Vulnerabilities in Melanoma Cells， Cancer Research (2020). doi：10.1158/0008-5472.CAN-19-3588

【2】Dongya Jia， B. Bishal Paudel， Corey E. Hayford， et al. Drug-Tolerant Idling Melanoma Cells Exhibit Theory-Predicted Metabolic Low-Low Phenotype， Frontiers in Oncology (2020). DOI：10.3389/fonc.2020.01426

【3】Research brings understanding of cellular resistance to cancer treatment， opening doors to new cures

by Marissa Shapiro，Vanderbilt University