新突破：iPSC来源EVs显著逆转NK细胞衰老，增强机体免疫功能

近期，上海交通大学附属第六人民医院的研究团队在国际权威期刊《Stem Cell Research & Therapy》上发表了一项重要研究成果。

该研究首次揭示：诱导多能干细胞（iPSC）来源的小细胞外囊泡（iPSC-sEVs）可通过靶向调控CISH-STAT3信号通路，有效逆转自然衰老过程中自然杀伤细胞（NK细胞）的功能衰退，从而增强老年个体的抗肿瘤免疫能力。

随着人口老龄化加剧，免疫衰老（immunosenescence）成为影响老年人健康的重要因素。NK细胞作为先天免疫系统的关键效应细胞，在抗病毒和抗肿瘤免疫监视中发挥着不可替代的作用。

然而，随着年龄增长，NK细胞不仅数量发生偏移，其细胞毒性、细胞因子分泌能力及招募其他免疫细胞的能力也显著下降，导致老年人对感染和癌症的易感性升高。因此，如何逆转NK细胞衰老、恢复其免疫功能，成为老年医学和肿瘤免疫治疗领域的研究热点。

研究团队首先在自然衰老的小鼠模型中验证了iPSC-sEVs的干预效果。他们对12月龄的老年C57小鼠每周经尾静脉注射iPSC-sEVs，持续6个月。结果显示，接受iPSC-sEVs治疗的小鼠脾脏NK细胞中衰老标志物（如p21、γH2AX）表达显著降低，SA-β-gal活性减弱，同时抑制性受体KLRG1和NKG2C的表达下调，表明NK细胞的衰老表型得到部分逆转。

更重要的是，在体外细胞毒性实验中，来自iPSC-sEVs处理组小鼠的NK细胞对YAC-1淋巴瘤细胞的杀伤能力明显强于对照组。为评估其体内抗肿瘤效果，研究人员将不同来源的NK细胞与B16黑色素瘤细胞共同皮下接种至同源小鼠体内。

结果发现，接受“iPSC-sEVs处理过的老年NK细胞”共接种的小鼠，其肿瘤体积和重量均显著小于对照组；免疫组化分析显示，这些肿瘤组织中残留的NK细胞（NCR1+）更多，肿瘤细胞增殖（Ki67+）减少而凋亡（cleaved caspase-3+）增加。

此外，该组肿瘤微环境中CD4+和CD8+ T细胞浸润也明显增多，说明iPSC-sEVs不仅直接增强了NK细胞的杀伤力，还提升了其招募适应性免疫细胞的能力，从而构建更有效的抗肿瘤免疫微环境。

为深入探究作用机制，研究团队构建了D-半乳糖诱导的NK92细胞（人源NK细胞系）衰老模型。转录组测序（RNA-seq）结合生物信息学分析发现，iPSC-sEVs处理显著富集于JAK-STAT、TNF等信号通路，其中CISH（细胞因子诱导的含SH2蛋白）基因在衰老NK细胞中高表达，而在iPSC-sEVs干预后表达回落。

进一步实验证实，过表达CISH可促进NK92细胞衰老并抑制STAT3磷酸化；反之，使用STAT3激动剂可缓解D-半乳糖诱导的衰老表型。而当同时给予iPSC-sEVs和STAT3抑制剂时，iPSC-sEVs的抗衰老效果被完全抵消。这表明，iPSC-sEVs通过抑制CISH表达，解除其对STAT3磷酸化的抑制，从而激活下游信号通路，恢复NK细胞功能。

最后，研究团队通过质谱分析发现，iPSC-sEVs内富含大量RNA结合蛋白（RBPs）。这些蛋白可能通过调控CISH mRNA的稳定性或降解，实现对其表达的负向调节。这一发现为iPSC-sEVs的作用机制提供了分子层面的解释。

该研究不仅阐明了iPSC-sEVs通过CISH-STAT3轴逆转NK细胞衰老的新机制，更凸显了其作为一种基于iPSC的创新策略在老年肿瘤免疫治疗中的巨大潜力。值得关注的是，基于iPSC的治疗体系远不止于此——以iPSC衍生功能细胞为核心的细胞疗法，已成为全球再生医学中临床进展更快的核心方向，并在多个疾病领域构建起丰富的研发管线。

在组织修复与免疫调节领域，Cynata Therapeutics开发的iPSC来源间充质干细胞（iPSC-MSC）已分别针对膝骨关节炎和移植物抗宿主病（GvHD）进入III期和II期临床试验。在同类赛道中，中盛溯源自主研发的iPSC-MSC疗法，面向膝骨关节炎和移植物抗宿主病的临床试验也已进入II期，其针对间质性肺病的I期试验亦在同步开展。

在神经系统疾病方面，霍德生物在脑卒中领域取得进展，其开发的iPSC来源前脑神经前体细胞针对缺血性脑卒中偏瘫的疗法已进入临床I期。与此同时，Aspen公司基于自体iPSC来源多巴胺能神经前体细胞疗法已针对帕金森病开展临床I期研究；中盛溯源布局的通用型iPSC来源多巴胺能前体细胞疗法同样处于该适应症的临床I期阶段，并已在早发型帕金森病患者中中观察到初步功能性治愈的积极信号。

此外，在糖尿病治疗方向，瑞普晨创与智新浩正在iPSC来源胰岛细胞替代治疗领域取得重要突破，均已进入临床I期阶段。

这种多赛道并行、全球协同推进的发展格局，充分彰显了iPSC平台强大的治疗潜力，正推动多个疾病领域向着精准化、可及化的治疗新时代迈进。