Nature：利用几何指纹解开蛋白表面相互作用之谜

在一项新的研究中，来自瑞士生物信息学研究所的研究人员使用一种生成蛋白表面“指纹”的几何深度学习工具来描述对蛋白-蛋白相互作用至关重要的几何和化学特征。他们指出，他们假设的“指纹”导致了分子识别和新蛋白相互作用的重要方面的新见解。相关研究结果发表在2023年5月4日的Nature期刊上，论文标题为“De novo design of protein interactions with learned surface fingerprints”。

蛋白是生物学的物理机器，是使有机生命发挥作用的齿轮、弹簧和阀门。它们让细胞正常运转，药物与生物系统相互作用，以及大多数疾病与生物系统的相互作用。凭借对蛋白的高超掌握，科学可能能够治愈大多数疾病。

在过去的十年里，机器学习与蛋白质组学、基因组测序和分子生物学一起，极大地加速了蛋白研究，使得我们可以预测几乎所有现有的功能结构，设计任何构型的新结构，并合成制造任何可以想象的蛋白。

就蛋白质组学在过去十年中的发展而言，蛋白的亲和力特征仍然难以捉摸。这在一定程度上是因为蛋白是挑剔的和pH依赖性的，具有可变的边缘表面化学和结合位点，这些结合位点是条件和位点特异性的。

新位点特异性蛋白结合物的表面中心设计。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05993-x。

在这项新的研究中，这些作者追求蛋白之间的结构亲和力，基本上忽略了除表面亲和力之外的一切。抛开关于整体结构、功能和与靶标相似的蛋白相互作用的信息不谈，他们将机器学习重点放在蛋白的表面相互作用以及决定两个分子相互作用最佳机会的几何和化学模式上，然后设计合适的“锁-钥”相互作用。

通过计算蛋白分子表面的指纹，这些作者能够快速可靠地识别出互补的表面片段，这些表面片段可以在4.02亿个候选表面中结合特定的靶标。

通过计算设计了几种新的蛋白结合物来结合四种蛋白靶标：SARS-CoV-2刺突蛋白、PD-1、PD-L1和CTLA-4。一些设计的蛋白结合物是经过实验优化的，而其他设计的蛋白结合物纯粹在数字空间中生成的。他们进行的亲和力预测是高度准确的，因为基于机器学习设计的蛋白结合物成功地结合了它们的靶标。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Pablo Gainza et al. De novo design of protein interactions with learned surface fingerprints. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05993-x.