液体早筛新突破！Nature：血液中的“雷达”—— RARE-seq技术助力人类癌症早期检测

在医学研究的前沿阵地，癌症早期检测一直是科学家们全力攻克的关键难题。癌细胞在患者体内悄然滋生、聚集成瘤，却往往不会立即引发疼痛或显而易见的病症；很多患者直到数月甚至数年后才因身体的异常就医，而此时肿瘤可能已经扩散转移，治疗难度呈指数级上升。然而，在肿瘤形成的早期，人体并非毫无征兆，而是会发出一些微弱却至关重要的信号——细胞外游离RNA（cfRNA）。这些由死亡细胞释放或肿瘤异常转录产生的RNA片段在血液中漂浮，成为组织受损的早期迹象。

近日，一篇发表于国际顶级期刊《Nature》的重磅研究报告，为癌症早期检测领域带来重大突破。来自斯坦福大学等机构的科学家们成功开发出一种名为RARE-seq（random priming and affinity capture of cfRNA fragments for enrichment analysis by sequencing）的先进血液检测技术，有望将癌症检测的时间大幅提前，为患者争取宝贵的治疗窗口。

RARE-seq技术的核心优势在于其对肿瘤来源细胞外RNA（ctRNA）的超高灵敏度。实验数据显示，RARE-seq检测肿瘤来源cfRNA的灵敏度约为标准测序技术（RNA-seq）的50倍，检测下限可低至0.05%。在对437份血浆样本（涵盖不同癌症阶段、非恶性疾病及健康对照组）的分析中，RARE-seq展现了卓越的性能：其对非小细胞肺癌（NSCLC）的检测率随着癌症阶段进展而提升，在I期为30%、II期63%、III期67%，至IV期达到83%的灵敏度，同时保持95%的特异性。与传统ctDNA分析相比，RARE-seq在34%的病例中检测到ctDNA分析无法发现的癌症信号，展现出更强大的检测能力。

图：靶向健康cfRNA中不存在的转录物提高了肺癌检测的分析灵敏度

传统的cfRNA检测技术常受血小板RNA等背景信号干扰，导致灵敏度大打折扣。RARE-seq通过系统优化实验流程，全面评估血液采集、RNA提取和样本储存等预分析变量，减少变异性。在文库制备过程中，研究人员采用酶法去除污染DNA、改进cDNA合成和末端修复协议等创新手段提升效率。

此外，RARE-seq利用分子探针选择性富集4737个低丰度基因和50个管家基因的转录本，这些基因在健康血浆中通常低表达或缺失，更易反映组织特异性或疾病相关RNA。通过这些优化措施，RARE-seq得以精准识别肿瘤来源的cfRNA，实现检测灵敏度的飞跃式提升。

RARE-seq的应用潜力远不止于癌症检测。研究人员发现，该技术还能检测mRNA疫苗的RNA，在接种后六周内仍可稳定检测到相关信号。此外，在近期吸烟者或活动性肺部疾病患者中，RARE-seq能够识别与COVID-19感染、肺损伤和机械通气相关的转录本，表明其在非癌症疾病诊断和监测中也大有可为。

在癌症治疗监测方面，RARE-seq同样表现出色。在接受EGFR靶向治疗的患者中，RARE-seq可检测到与组织学转化、MET扩增和药物耐药性相关的细胞外RNA表达特征。例如，在一名化疗后的患者中，小细胞转化的细胞外RNA标记物减少，直观反映了肿瘤状态的变化。这些研究结果表明，RARE-seq不仅能够精准检测肿瘤的存在，还能提供有关肿瘤生物学行为和治疗反应的详细信息，为个性化治疗提供有力支持。

综上RARE-seq的问世，无疑是癌症早期检测领域的一项革命性突破。其高灵敏度和精准度的检测能力，为液体活检技术的发展带来了新的希望。随着技术的不断进步和临床应用的深入推进，RARE-seq有望成为癌症早期检测的重要工具，为癌症患者的早期诊断和治疗提供强有力的支撑。未来，这一技术或许将彻底改变癌症检测的格局，让癌症不再成为绝症的代名词，而是可通过精准检测和个性化治疗有效控制的慢性疾病。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Nesselbush, M.C., Luca, B.A., Jeon, YJ. et al. An ultrasensitive method for detection of cell-free RNA. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-08834-1