Journal for ImmunoTherapy of Cancer:癌症免疫疗法协会(SITC)对免疫疗法治疗乳腺癌的临床实践指南

乳腺癌在历史上一直是一种在很大程度上无法获得免疫疗法的疾病，基于对三种主要临床相关乳腺癌亚型(即激素受体[HR)]阳性、人表皮生长因子受体2 [HER2]阳性和三阴性)的识别进行早期检测和治疗，改善了乳腺癌患者的预后，尽管自1989年以来乳腺癌死亡率下降了 40%，但发生转移性疾病的患者的预后仍然很差。

最近，免疫检查点抑制剂(ICIs)联合化疗治疗晚期/转移性三阴性乳腺癌(TNBC)已证明有效，包括更长的无进展生存期和提高部分患者的总生存期。然而，关于免疫治疗的最佳化疗主干、基于生物标志物的适当治疗患者选择、早期疾病免疫治疗的最佳策略以及在除TNBC以外的组织学亚型中的潜在用途等问题仍然存在。

图片来源：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-002597

为了就这些和其他重要问题向肿瘤学界提供指导，癌症免疫治疗学会(SITC)召集了一个多学科专家小组来制定临床实践指南(CPG)，专家小组借鉴已发表的文献及其临床经验，就乳腺癌免疫治疗的这些重要方面为医疗保健专业人员制定建议，包括诊断测试、治疗计划、免疫相关不良事件(irAE)和患者质量生活(QOL)方面的考虑，该CPG中基于证据和基于共识的建议旨在为治疗乳腺癌患者的癌症护理提供者提供指导。

用于复发性/转移性乳腺癌和组织不可知适应症的ICI试验 图片来源：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-002597

FDA批准了两种专门用于治疗晚期/转移性TNBC的ICI：atezolizumab和pembrolizumab，两种特定于乳腺癌的批准都是与细胞毒性化疗联合给予的ICI，pembrolizumab也被批准用于组织不可知适应症，作为具有高肿瘤突变负荷(TMB)或微卫星不稳定性(MSI)的肿瘤的单一疗法。atezolizumab的加速批准基于III期IMpassion130研究的首次中期分析，这是一项多中心、国际、双盲、安慰剂对照随机试验，入组标准包括先前未接受全身治疗的不可切除、局部晚期或转移性TNBC患者(如果在随机化前≥12个月完成了治愈性治疗，则允许进行放射治疗和既往化疗)。

该研究有四个预先指定的共同主要终点：平行分析的意向治疗(ITT)和 PD-L1+人群的无进展生存期(PFS)，以及ITT和PD-L1+人群的OS分层分析，首先在ITT组中，如果有效的情况下在进PD-L1+组。该试验共随机分配了902名患者，每组451名，在ITT人群中，atezolizumab组的404名患者(89.8%)和安慰剂组的408名患者(90.7%)在基线时有转移性疾病，在主要分析中，IMpassion130在ITT和PD-L1+人群中均达到其PFS终点，但在PD-L1 阴性组中未观察到任何益处。对于OS，在ITT亚组中未观察到具有统计学意义的益处，因此无法根据分层统计分析计划在PD-L1+亚组中进行正式的统计检验。在pembrolizumab组(n=566)和化疗组(n=281)的中位随访时间分别为17.5个月和15.5个月时，CPS≥10(n=636)，肿瘤患者观察到显着的PFS获益，在CPS≥1组中(n=323)，pembrolizumab的PFS也在数值上增加，尽管这没有达到预先指定的统计显著性阈值。基于肿瘤新抗原引发细胞毒性T细胞反应的高水平证据，pembrolizumab被批准用于两种“组织不可知”（即，不考虑原发部位）适应症，基于五项单臂多队列多中心试验中149名15种不同肿瘤类型的患者的持久反应：KEYNOTE-016、KEYNOTE-164、KEYNOTE-012、KEYNOTE-028和KEYNOTE-158(其中包括五名经组织学/细胞学证实的MSI-H/dMMR晚期乳腺癌患者)。pembrolizumab也于2020年6月基于 KEYNOTE-158获批用于具有高突变负荷(TMB-H)的非MSI-H/dMMR肿瘤，本研究将TMB-H定义为每兆碱基≥10个突变(mut/Mb)，然而，没有乳腺癌患者被纳入导致批准的分析中。

已发表的ICI转移性TNBC临床试验中报告的irAE发生率 图片来源：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-002597

在免疫治疗期间进行适当监测的目标是及时检测免疫相关毒性并在这些毒性导致显着的发病率或死亡率之前进行干预。乳腺癌ICI试验中最常报告的irAE是皮疹和瘙痒(高达18%)、甲状腺疾病(高达12%)和肝功能异常(高达10%)，应特别注意新的或恶化的疲劳、头痛、皮疹、呼吸道症状、肠道功能变化、视力变化/眼痛或肌肉骨骼症状，还需要仔细监测实验室研究，包括电解质、肌酐、葡萄糖、肝功能和甲状腺激素水平。身体中的任何器官系统都可能受到irAE的影响，所有癌症类型中最常报告的毒性是皮肤病学、胃肠道、内分泌、呼吸道和肝脏，尽管irAE影响的发病时间和器官系统可能会有所不同，但皮肤毒性是最常报道的。在对接受免疫治疗的转移性黑色素瘤患者的一项汇总分析中，皮肤毒性往往发生得更早(中位5周发作)，而内分泌疾病和肾脏毒性往往发生得更晚(中位10-15周)，大多数其他免疫相关事件发生的中位时间约为8周，对于TNBC，irAE发生的时间与其他肿瘤类型相似。

免疫疗法现在为TNBC患者提供了延长的生存期，TNBC是以前很少有治疗选择的乳腺癌患者的一个子集。尽管取得了这些进展，但许多乳腺癌患者在标准护理环境中没有资格接受免疫治疗，随着更多试验继续报告结果，早期TNBC或其他疾病亚型患者的前景可能会进一步改善，此外，还应仔细考虑用于生物标志物评估的组织选择和检测选择，并且需要额外的研究来确定乳腺癌ICI的最佳生物标志物。未来，现有免疫疗法的适应症可能会继续扩大，新的组合可能会被批准，对于乳腺癌免疫治疗来说，这是一个激动人心且充满活力的时代，这些指南将随着该领域的不断发展而更新。（生物谷 bioon）

参考文献

Leisha A Emens et al. Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) clinical practice guideline on immunotherapy for the treatment of breast cancer. Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2021 Aug 13) doi：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-002597