南京医科大学姑苏学院研究者揭示了FBXW7/MAP4/ERK轴可能成为治疗食管鳞状细胞癌的有效靶点

食道癌是最致命的恶性肿瘤之一。食管鳞癌(ESCC)占中国人群食道癌病例的90%。由于早期诊断困难，缺乏治疗，食管癌的存活率较低。食管癌的传统治疗方法依赖于手术、放射治疗和化疗。患者的五年存活率仍然很低，约为20%。阐明ESCC的分子机制是挖掘ESCC潜在的生物标志物和候选药物靶点的关键，对提高患者的生存率和生活质量具有重要意义。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02630-3

近日，来自南京医科大学姑苏学院研究者们在J Exp Clin Cancer Res杂志上发表了题为“FBXW7 loss of function promotes esophageal squamous cell carcinoma progression via elevating MAP4 and ERK phosphorylation”的文章，该研究为FBXW7功能缺失通过MAP4过度表达和ERK磷酸化促进ESCC的发生提供了证据，该新的FBXW7/MAP4/ERK轴可能成为治疗ESCC的有效靶点。

越来越多的证据表明，FBXW7在食管鳞癌中有很高的突变频率。然而，FBXW7的功能，特别是突变，目前还不清楚。本研究旨在探讨FBXW7功能缺失在ESCC中的功能意义及其可能机制。

免疫荧光法检测FBXW7在ESCC细胞中的定位及其主要亚型。Sanger测序检测FBXW7基因在食管癌组织中的突变情况。通过增殖、克隆、侵袭和迁移实验检测FBXW7在体外和体内对ESCC细胞的功能作用。采用实时定量RT-PCR、免疫印迹、GST-Pull-down、LC-MS/MS和免疫共沉淀等方法，探讨FBXW7功能失活对ESCC细胞功能失活的分子机制。免疫组织化学方法检测FBXW7和MAP4在食管鳞癌组织中的表达。

食管癌细胞中主要的FBXW7亚型是胞浆中的β转录本。FBXW7功能失活导致MAPK信号通路激活，下游MMP3和VEGFA表达上调，从而促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移。在筛选的5种突变形式中，S327X(X表示截断突变)具有与FBXW7缺乏症相似的作用，并导致FBXW7在ESCC细胞中失活。另外三个点突变S382F、D400N和R425C减弱了FBXW7的功能，但没有消除FBXW7功能。

另一个截短突变S598X位于WD40结构域之外，它显示FBXW7在ESCC细胞中有微小的衰减。值得注意的是，MAP4被确定为FBXW7的潜在靶标。MAP4的苏氨酸T521被CHEK1磷酸化，在FBXW7相关的降解系统中起着关键作用。免疫组织化学染色显示，FBXW7功能缺失与ESCC患者的肿瘤分期和生存期缩短有关。单因素和多因素Cox比例风险回归分析显示，高FBXW7和低MAP4是独立的预后指标和较长的生存期。

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图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02630-3

本研究目前的发现揭示了在食管鳞癌中存在一个新的FBXW7/MAP4/ERK轴。该轴功能失活、突变和蛋白紊乱可能有效地加速食管鳞癌的增殖，为食管鳞癌提供新的潜在生物标志物和靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Yunzhi Pan et al. FBXW7 loss of function promotes esophageal squamous cell carcinoma progression via elevating MAP4 and ERK phosphorylation. J Exp Clin Cancer Res. 2023 Mar 29;42(1):75. doi: 10.1186/s13046-023-02630-3.