《自然·衰老》：陆军军医大学团队揭示老年人群新冠感染后的认知变化轨迹，新冠可能加重全球痴呆症的负担！

新冠疫情爆发4年有余，据世界卫生组织统计的最新数据，到本月初，全球累积新型冠状病毒感染（COVID-19）者超7.7亿，累积死亡病例超700万[1]。

在新型冠状病毒感染本身被讨论的越来越少的今天，长新冠相关症状，尤其是“脑雾”，受到了越来越多的关注，相关的科学研究也越来越多、越来越深入。

今年年初，都柏林圣三一大学的研究人员就发现，持续的全身性炎症和持久的局部血脑屏障功能障碍是长新冠相关性“脑雾”的主要特征[2]。感染过新冠病毒的人最关心的问题肯定是：这认知受损会持续多久，随着时间的推移有没有可能被逆转。

近日，陆军军医大学大坪医院神经内科的研究团队，在知名期刊《自然·衰老》上发表一项研究成果，他们对2020年第一波武汉疫情期间感染新冠原始毒株的60岁及以上的幸存者进行长期随访，分析了这些幸存者远期的认知变化情况[3]。他们未感染的配偶作为对照。需要指出的是，该项研究在2022年10月完成末次随访，由于2022年12月我国新冠疫情防控政策的调整，此后人群出现奥密克戎等变异毒株的再次感染，这项研究提供了新冠原始毒株单次感染老年幸存者最长时间的认知功能变化轨迹，使得该研究数据尤为珍贵。

研究显示，在感染后2.5年，COVID-19老年幸存者中认知障碍的总体发生率为18.04%。认知功能下降主要发生在感染后最初一年内，且以重症新冠感染幸存者为主，1年后认知下降速度减慢。

▲ 论文首页截图

在之前的研究中，大坪医院神经内科的研究团队就发现，在2020年武汉第一波COVID-19感染者中，幸存的老年人在感染一年后普遍出现认知功能下降[4]；而且根据患者知情者的主观评价，在患者出院后的前6个月中，重症患者的认知能力下降幅度最大[5]；此外，在感染后6个月和12个月进行的认知能力电话筛查得分比较再次表明，在此期间，重症患者的认知能力进一步下降的比率更高[4]。

然而，感染者认知能力下降是否会持续更长时间，以及在更长时间内是否可逆，目前仍不确定。搞清楚这些问题，对于了解COVID-19对健康的长期影响至关重要，因此该团队基于之前研究的同一队列展开了进一步随访，了解感染后2.5年的认知变化情况。

这项随访时间长达30个月的研究，纳入了1245名COVID-19幸存者和358名未受感染的配偶。总体来看，患者出院30个月之后，重症患者的认知功能电话问卷40（TICS-40）得分低于非重症患者和对照组，非重症患者的TICS-40评分低于对照组受试者。

在COVID-19的老年幸存者中，认知障碍的总体发生率为18.07%；与非重症患者（39.90% vs 13.69%，P<0.001）和对照组（39.90% vs 14.25%，P<0.001）相比，重症患者的认知障碍比例更高。具体到痴呆和轻度认知障碍（MCI）来看，与非重症患者（痴呆：12.5% vs 1.45%，p<0.001；MCI：27.40% vs 12.25%，p<0.001）和对照组（痴呆：12.5% vs 1.40%，p<0.001；MCI：27.40% vs 12.01%，p<0.001）相比，重症患者疑似痴呆和MCI的比例更高。

▲ 三个亚组的TICS-40得分比较（左图）以及认知障碍情况

与该团队之前的第一年的随访研究结果类似，在本次研究中，他们仍发现与非重症患者和对照组相比，重症患者在随访第一年的认知能力下降率更高。

不过，在随后的12到30个月期间，重症患者的认知能力下降率低于非重症患者和对照组；在调整一系列风险因素之后，非重症患者和未感染对照组的认知能力下降率相当。

▲ 随访30个月里，不同亚组受试者的认知变化情况

在出院后12至30个月期间，重症患者（30.29%）、非重症患者（36.93%）和对照组（34.36%）认知能力下降的患者比例相当。在30个月随访期间的不同评估中，重症患者认知能力逐渐下降的比例高于非重症患者（19.71% vs 8.87%，P<0.001）和未感染对照（19.71% vs 6.98%，P<0.001）。

值得注意的是，与非重症患者（7.69% vs 1.06%，p<0.001）和未感染对照（7.69% vs 1.12%，p<0.001）相比，重症患者在12个月至30个月期间认知能力改善的比例更高。然而，重症患者认知稳定的比例低于非重症患者（26.44% vs 45.81%，p<0.001）和未感染对照（26.44% vs 53.35%，p<0.001）。

▲ 不同亚组的认知变化情况

研究团队还比较了三组受试者在随访期间认知状态转变的比例。与非重症患者（22.59% vs 10.03%，p<0.001）和未感染对照（22.59% vs 9.78%，p<0.001）相比，重症患者的认知状态从正常（CN）转为疑似MCI或痴呆，或从疑似MCI转为痴呆的概率更高。

然而，在6个月至30个月的随访期间，他们观察到，与非重症患者（5.29% vs 0.29%，p<0.001）和未感染对照（5.29% vs 0.28%，p<0.001）相比，更多的重症患者在30个月的随访期间认知能力得到改善，即认知状态从疑似MCI或痴呆转为CN，或从疑似痴呆转为MCI。不过，与非重症患者（72.12% vs 89.68%，p<0.001）和未感染对照（72.12% vs 89.94%，p<0.001）相比，重症患者认知状态稳定（即认知状态无转变）的频率较低。

▲ 三组认知转换的情况

他们还分析了影响认知变化的风险因素，研究结果表明，重症COVID-19（OR，1.89；95% CI，1.10-3.27）、6个月时的认知障碍（OR，1.92；95% CI，1.17-3.14）和高血压（OR，1.58；95% CI，1.14-2.19）与30个月随访期的纵向认知能力下降相关。

重症COVID-19（OR，2.51；95% CI，1.39-4.55）、6个月时的认知障碍（OR，1.87；95% CI，1.10-3.15）和高血压（OR，1.47；95% CI，1.03-2.09）也与30个月后认知能力逐渐下降的风险更高相关。此外，在对重症患者进行亚组分析之后，他们还发现重症监护与认知能力纵向下降无关。

▲ 影响认知变化的风险因素

总的来说，陆军军医大学大坪医院神经内科研究团队发起的这项研究，是迄今为止对感染COVID-19原始菌株后存活的老年人认知变化轨迹的最长时间观察。他们的研究结果表明，COVID-19感染可能与老年幸存者的长期认知障碍有关，而且有可能加重未来全球痴呆症的负担。同时，该研究也提示新冠感染后部分重症患者的远期认知功能下降是可逆的，为寻找未来防控措施的建立提供了依据。

由于新冠感染仍在继续，研究人员认为亟需揭示COVID-19对远期认知能力下降的影响机制，并开发有效的治疗方法，以降低新冠感染对老年认知功能的危害，减轻未来全球的痴呆负担。

参考文献：

[1] https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019

[2] Greene C, Connolly R, Brennan D, et al. Blood-brain barrier disruption and sustained systemic inflammation in individuals with long COVID-associated cognitive impairment [published correction appears in Nat Neurosci. 2024 May;27(5):1019]. Nat Neurosci. 2024;27(3):421-432. doi:10.1038/s41593-024-01576-9

[3] Liu, YH., Wu, QX., Wang, QH. et al. Tracking cognitive trajectories in older survivors of COVID-19 up to 2.5 years post-infection. Nat Aging (2024). doi:10.1038/s43587-024-00667-3

[4] Liu YH, Chen Y, Wang QH, et al. One-Year Trajectory of Cognitive Changes in Older Survivors of COVID-19 in Wuhan, China: A Longitudinal Cohort Study. JAMA Neurol. 2022;79(5):509-517. doi:10.1001/jamaneurol.2022.0461

[5] Liu YH, Wang YR, Wang QH, et al. Post-infection cognitive impairments in a cohort of elderly patients with COVID-19. Mol Neurodegener. 2021;16(1):48. Published 2021 Jul 19. doi:10.1186/s13024-021-00469-w