PNAS：科学家发现开发新型HIV疗法的潜在细胞靶点

HIV的基因表达受到了HIV转录激活子Tat、宿主转录因子和染色质重塑复合体的组合活性的调节。近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“The chaperone protein p32 stabilizes HIV-1 Tat and strengthens the p-TEFb/RNAPII/TAR complex promoting HIV transcription elongation”的研究报告中，来自佛罗里达大学等机构的科学家们通过研究发现了一种特殊蛋白，其似乎在帮助HIV在人类免疫细胞中复制过程中扮演着关键角色，这或许就提供了相关线索来揭示细胞机器如何促进病毒进行自我复制。

这种洞察力并不仅仅是科学上的好奇，名为p32的蛋白质或许有一天有望成为开发维持HIV休眠并使其无害的新型药物的潜在靶点，这或许有望最终从本质上治愈HIV感染所引起的AIDS。研究者Susana Valente表示，p32是拼图的一部分，本文研究为理解HIV的复杂性又增加了一个新的层面，我们需要识别出这些能帮助HIV自我复制的未知因素，最终有一些因素在未来或许能成为药物的作用靶点。

当HIV感染免疫细胞时，其能保持多年的休眠状态，如果不加以治疗的话，病毒的负担就会增加并削弱宿主机体的免疫系统使其无法抵御感染和疾病，最后患者就会患上AIDS。抗逆转录病毒疗法（ART）能让HIV病毒载量维持在较低水平从而使得患者不进展为AIDS，但这需要患者持续一生每天的药物治疗，然而，HIV仍然会在细胞中徘徊并引起低水平的炎症，这就会让HIV患者面临高风险的心血管疾病、肾脏疾病、骨骼疾病、肝脏疾病、糖尿病、认知功能障碍、某些癌症等（即使其没有进展为AIDS）。

抗逆转录病毒疗法并不能治愈HIV但却能让其作为一种慢性疾病而被加以控制，然而，如果中断治疗的话，病毒负担就会再次攀升到危险的水平，一些HIV研究人员重点关注一种“激活并杀死（shock and kill）”的策略来清除病毒并超越抗逆转录病毒疗法，这往往涉及利用药物来使得HIV感染的细胞苏醒，而这些细胞完全不能被宿主机体的免疫系统所“看见”。一旦被激活，免疫系统就会攻击并破坏携带病毒的细胞。研究者Valente说道，然而这一目标仍然很难实现，因为事实证明很难在没有副作用的情况下唤醒并摧毁机体中每个病毒拷贝，只要有一个受感染的细胞HIV就会重新进行繁殖。

图片来源：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2217476120

相反，研究者Valente开始创造出了一种名为“阻断并锁定”（block and lock）的功能性治愈策略，这种方法能在不清除病毒的前提下阻断休眠细胞中HIV的再激活，从而就能将其锁定在静息状态下；这就是另一种名为Tat蛋白发挥作用的地方；Tat蛋白是一种调节性蛋白，其能增强病毒复制的细胞装配线从而能让其传播并感染更多的细胞，如果消除Tat蛋白的话，你或许就能将HIV锁定的一种永久性的休眠状态。如果没有Tat，机体就会拥有一种非常脆弱的病毒；p32还能与Tat相互作用并帮助稳定它，这就能让p32成为一种与Tat一样好的靶点，p32还能作为一种枢纽为与HIV复制相关的其它蛋白进行停靠，其能基本稳定整个复合体。

早年间，研究人员发现，从一种海洋海绵中分离出的天然分子—皮质抑素A（cortistatin A）具有破坏Tat活性的强大能力，其能促使HIV处于休眠状态，这项最新研究中，研究者还证实，皮质抑素A还能干扰Tat与p32之间的相互作用；“阻断并锁定”并不是清除HIV，病毒仍然会存在，研究者只是让其像无害的内源性逆转录病毒一样处于睡眠状态，而无害的内源性逆转录病毒在体内占到了8%的比例。这些逆转录病毒是机体古老的病毒片段，其已经整合到了人类机体的遗传代码中，但经过数千年的时间其已经变得毫无用处，就好像废品站中的一辆破旧汽车一样。

关于HIV和协助其在人类机体中传播和增殖的大量细胞参与者，还有很多东西需要去学习，即使一切进展顺利，后期能否在人类机体中实现功能性的治愈仍然是不确定的，这距离现实或许还有几年时间。研究者Valente表示，我很乐观，因为我们能通过这种沉默的方法来实现HIV感染的功能性治愈。综上，本文研究中，研究人员识别出p32或能作为一种特殊的宿主因子来与Tat蛋白相互作用并对稳定它，从而就能促进Tat依赖性的转录调节，或许有望作为用于HIV的靶向性转录抑制。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Chuan Li,Luisa P. Mori,Shuang Lyu, et al. The chaperone protein p32 stabilizes HIV-1 Tat and strengthens the p-TEFb/RNAPII/TAR complex promoting HIV transcription elongation, Proceedings of the National Academy of Sciences (2022). DOI:10.1073/pnas.2217476120