PNAS：在慢性疲劳综合征中，T细胞也会变得功能衰竭

据估计，美国有 300 万人受到肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome, ME/CFS）的影响，全球约有 6500 万人受到影响。一些患者一病就是几十年，无法工作。它的症状包括过度疲劳，休息也无济于事，还可能包括脑雾、身体疼痛、头痛、入睡困难以及轻微体力劳动或运动后症状长期加重。该病病因不明，也没有治疗方法。

一项新的研究发现ME/CFS会导致一种能识别并杀死病原体的免疫细胞——T 细胞衰竭，这为重要的新研究方向指明了方向。相关研究结果于2024年12月2日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“Transcriptional reprogramming primes CD8⁺ T cells toward exhaustion in Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome”。

这项新研究的作者知道ME/CFS患者的免疫系统失调，因此他们开始询问，哪些部分会随着病情变化而改变？他们的系统性探索发现，关键的 CD8⁺ T 细胞显示出最明显的失调特征之一，有持续刺激导致衰竭状态的迹象。

论文共同通讯作者、康奈尔大学文理学院分子生物学与遗传学教授Andrew Grimson说，“这对ME/CFS来说是一个重要发现，因为如今我们可以更仔细地研究T细胞，希望通过观察衰竭的T细胞，我们可以开始提示它们对什么做出反应。”

论文共同通讯作者、康奈尔大学农业与生命科学学院分子生物学与遗传学系教授Maureen Hanson说，“人们已经开发出逆转T细胞衰竭的疗法来治疗癌症。我们的研究结果提出了这样一个问题：这类抗衰竭药物是否也有助于治疗 ME/CFS？”Hanson补充说，在长新冠（long COVID）中也报道了ME/CFS中T细胞衰竭现象的有力证据。

在今年早些时候发表的一篇论文（Cell Reports Medicine, 2024, doi:10.1016/j.xcrm.2023.101373）中，Grimson及其合作者使用了一种名为单细胞RNA测序的技术来研究和识别ME/CFS患者体内的所有循环免疫细胞。在这篇新的论文中，他们利用这些数据研究了哪些不同类型的T细胞（包括CD8⁺ T细胞）在ME/CFS患者中变化最大。

Grimson说，“这为我们指明了CD8⁺ T细胞的方向。在纯化了这些细胞后，他们使用了更多先进技术来精确确定哪些基因正在表达，并精确定位哪些基因开启或关闭。当我们观察所有的差异（与正常功能相比）时，它们确实让我们发现 CD8⁺ T 细胞处于类似衰竭的状态。”

与此同时，在Hanson实验室里，论文共同第一作者Jessica Maya采用了一种不同的方法来纯化患者的 T 细胞，然后确定这些细胞表面蛋白的表达模式。他们研究了这些蛋白上的两个不同标记系列，其中一个标记系列让他们能够细分所有不同类型的 CD8⁺ T 细胞，而另一个标记系列则让他们能够检测已知与衰竭有关的蛋白。

Hanson说，“来自ME/CFS患者的免疫细胞表面表现出更高水平的衰竭细胞特征性的蛋白，衰竭可能是由于长期暴露于病毒蛋白或免疫系统持续受到刺激造成的，癌症患者也会出现这种状态。”

对ME/CFS中T细胞的scRNA-seq分析

未来的研究工作将试图确定病毒是否真地参与其中，就目前而言，这尚不清楚。Grimson说，“我们需要了解是什么将它们推向这种衰竭状态。”

作者还计划从患者和对照组中提取免疫细胞，纯化这些细胞，并用逆转衰竭的药物治疗患者，观察免疫细胞是否恢复正常功能。如果 CD8⁺ T 细胞衰竭可以逆转，下一个问题就是这种逆转是否真地对患者有益，因为衰竭可能具有保护作用。

未来的另一个研究方向将包括区分患者衰竭细胞中的T细胞受体，试图找到这些T细胞受体正在识别哪些分子，以及是否能从这些线索中找出是否这是否与特定病原体相关。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

David S. Iu et al. Transcriptional reprogramming primes CD8+ T cells toward exhaustion in Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. PNAS, 2024, doi:10.1073/pnas.2415119121.