哺乳期奇迹激素CCN3！Nature：新发现的母体脑激素CCN3可增强哺乳动物的骨密度和骨强度

在一项新的研究中，来自加州大学旧金山分校和加州大学戴维斯分校的研究人员解决了一个长期存在的难题，即哺乳期女性如何在大量钙质转移到乳汁中滋养婴儿的同时，依然保持骨骼的健康与强度。这项研究揭示了一种此前未知的激素——“母体脑激素”（MBH），具体而言是一种名为CCN3的激素，它不仅能够增强哺乳期女性的骨骼，还可能促进骨折愈合，惠及更广泛的人群。

相关研究结果于2024年7月10日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“A maternal brain hormone that builds bone”。

论文共同通讯作者、加州大学旧金山分校细胞分子药理学教授Holly Ingraham博士强调：“若非关注雌性小鼠，这一发现可能被完全忽略，这是生物医学研究领域常有的遗憾。这再次证明，全面探索雌雄两性全生命周期的生物学意义至关重要。”

全球逾2亿人深受骨质疏松症困扰，该病导致骨骼脆弱，易发骨折。尤其在女性绝经后，骨质疏松风险显著升高，归因于雌激素水平骤降，而雌激素对骨骼形成具有促进作用。尽管哺乳期雌激素水平同样低下，但骨质疏松及骨折却相对罕见，暗示另有关键因素促进骨骼生长。

Ingraham实验室先前研究揭示，特定雌性小鼠大脑区域中雌激素受体的阻断可显著增加骨量，而雄性小鼠未见此现象。他们曾推测，是某种血液因子在背后驱动骨骼异常增长，但当时却找不到这种关键因子。

在这项新的研究中，Ingraham及其合作者对这种造骨激素进行了详尽的搜索，最终确定CCN3是导致突变雌性小鼠骨骼强壮的因素。最初，他们对这一结果感到惊讶，因为CCN3并不符合神经元分泌激素的典型特征。

当他们在哺乳期雌性小鼠的同一脑区发现CCN3后，他们的疑虑消失了。如果这些特定神经元不分泌 CCN3，那么哺乳期雌性小鼠的骨质就会迅速流失，其幼仔的体重也会开始下降，这证实了这种激素在哺乳期维持骨骼健康的重要性。鉴于此，研究团队正式将CCN3命名为母体脑激素。

通过进一步实验，研究人员发现，无论是年轻还是老龄的雌雄小鼠，通过提升体内CCN3水平，均能在数周内显著增强骨量与强度。即便在雌激素极度缺乏或年迈雌性小鼠中，CCN3亦能实现骨量翻倍以上的增长。

图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07634-3

当Ingraham的科学合作者、加州大学戴维斯分校的Thomas Ambrosi博士对这些骨骼进行测试时，他对这些骨骼的强度感到惊讶。他解释说，“在某些情况下，过度矿化的骨骼未必更优；它们可能更为脆弱、更容易断裂。但当我们测试这些骨骼时，发现它们的骨骼比正常时要坚固得多。”

深入研究发现，CCN3能促进骨骼干细胞分化，加速新骨细胞生成。

为检验CCN3对骨骼愈合的潜力，研究团队开发了一种水凝胶贴片，可直接贴敷于骨折处，在两周内促使体内缓慢释放CCN3。在老龄小鼠中，骨折愈合通常不佳，但含CCN3的水凝胶贴片显著促进了其骨折部位的新骨形成，加速愈合进程。Ambrosi表示：“我们从未见过如此卓越的矿化与愈合效果，未来有望将CCN3应用于软骨再生等领域。”

研究团队计划进一步探索CCN3的分子机制、母乳喂养女性的CCN3水平，及其在多种骨骼疾病治疗中的潜力。论文共同第一作者、加州大学旧金山分校内分泌科指导医师Muriel Babey博士热切期待CCN3在临床相关疾病中对骨代谢的影响。William Krause博士将与加州大学旧金山分校催化剂项目合作，推动研究成果转化。

Ingraham说，“骨质流失不仅发生在绝经后的妇女身上，而且经常发生在服用某些激素阻断剂的乳腺癌幸存者身上、或是年轻、训练有素的精英女运动员身上、以及髋部骨折后相对存活率比妇女低的老年男性身上。若CCN3均能在此类人群中提升骨量，将是一项激动人心的突破！” （生物谷Bioon.com）

参考资料：

Muriel E. Babey et al. A maternal brain hormone that builds bone. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07634-3.