Nat Biotechnol：科学家有望利用新型血液检测手段来追踪大脑中的基因表达情况

大脑是机体中最受保护的器官，其被一层复杂几乎无法穿透的特殊血管屏障所覆盖，尽管这种特殊的解剖学设置能保护其抵御外界入侵者，但同时也使得研究人员很难研究基因的表达机制，以及基因表达的改变如何诱发疾病。近日，一篇发表在国际杂志Nature Biotechnology上题为“Engineered serum markers for noninvasive monitoring of gene expression in the brain”的研究报告中，来自莱斯大学等机构的科学家们通过研究开发了一种非侵入性的方法来监测大脑中的基因表达动态，这或许就能促使他们更加容易地研究大脑发育、认知功能和机体的神经性疾病的发病机制等。

文章中，研究者Jerzy Szablowski及其同事设计了一类名为活性释放标志物（RMAs，released markers of activity）的独特分子，通过简单的血液检测手段就能利用RMAs来测定大脑中的基因表达。Szablowski说道，通常情况下，如果你想观察大脑中的基因表达，你就必须等待对个体进行尸检分析，目前有一些更现代的神经成像技术能做到这一点，但其往往缺乏敏感性和特异性来追踪特定细胞类型的改变。

基于RMA平台，研究人员就能将一种合成性的基因表达报告子引入到大脑中，其能产生一种穿过血脑屏障的特殊蛋白，随后研究人员就能利用一种简单的血液检测技术来测定所感兴趣的基因的表达情况；研究者在注意到大脑会快速清除抗体疗法注射后，他们首先考虑到了合成性基因表达报告的可能性，每当这些注射完成后，抗体就会消失，其并不会在大脑中停留足够的时间来进行有效的治疗，但他们认为抗体疗法的失败能被重新定向利用其优势，如果把负责逃逸的抗体部分连接到能被容易检测的蛋白质上，会出现什么结局？随后研究人员就能观察到大脑中特定基因表达的地点、时间和数量。

科学家有望利用新型血液检测手段来追踪大脑中的基因表达情况

图片来源：Nature Biotechnology (2024). DOI:10.1038/s41587-023-02087-x

如今其他研究人员已经确定，抗体能利用新生儿碎片结晶受体（FcRn，neonatal fragment crystallizable receptor）穿过血脑屏障，FcRn是一种维持全身抗体水平的特殊基因，利用复杂的生物工程技术，研究者将能帮助抗体穿过血脑屏障的部分连接到了一种普通的报告蛋白上，从而就利用了这一生物逃逸口，当研究人员将RMA与一个特殊的基因连接，并在小鼠大脑中表达该基因时，他们就能在动物血液中观察到这种表达。Szablowski说道，这种方法非常敏感，且能追踪特定细胞的改变，相比基线而言，在大约1%的大脑组织中产生这种蛋白质或许就能使其在血液中的水平提高10万倍，而且我们还能通过一种简单的血液检测手段来特异性地追踪这种蛋白的表达情况。

研究者认为RMAs是一种重要的研究工具，其能帮助科学家们更好地监测大脑中的基因表达情况，比如，RMA平台能被用来观察新型基因疗法随着时间延续能在大脑中停留多久。研究者表示，由于RMA平台是非侵入性的，因此他们就能通过血液测试手段来追踪这些新型疗法并随着时间延续对其继续监测；但研究人员也能利用RMAs来研究与疾病相关的基因表达，能追踪不同的基因表达的改变或能促使他们理解疾病发生的原因以及疾病本身如何在大脑中改变基因表达，这或许就为新型药物的开发提供新的线索，甚至能为首先预防人类神经性疾病的发生提供新的研究思路。

综上，本文研究结果表明，RMAs或能提供一种非侵入性的手段来重复且多路监测完整动物大脑中的基因表达情况。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Sangsin Lee,Shirin Nouraein,James J Kwon, et al. Engineered serum markers for noninvasive monitoring of gene expression in the brain, Nature Biotechnology (2024). DOI:10.1038/s41587-023-02087-x