Nature：意外！单核细胞竟可增强T细胞的抗肿瘤免疫反应，有望开发出更好的癌症免疫疗法

近几十年来，免疫疗法改变了癌症治疗，为黑色素瘤、肺癌和膀胱癌等一度被认为无法治愈的疾病提供了有效的治疗方案。从最初的实验室研究到现在的临床应用，免疫疗法为面临各种挑战的患者提供了新的可能性。

免疫疗法的原理是利用人体自身的免疫系统来消灭癌细胞，具体做法是广泛增强免疫活性，或通过靶向特定途径来识别、攻击和消灭癌细胞。

虽然免疫疗法在治疗患者方面取得了显著进展，但仍然存在重大挑战。其中最主要的挑战是癌症躲避免疫系统的能力---通过改变其细胞来避免被检测到，并通过建立免疫排斥的肿瘤微环境来抑制免疫反应。因此，相当多的患者对目前的免疫疗法没有反应。例如，50%以上的黑色素瘤患者对目前的疗法无效，而黑色素瘤是最具侵袭性的皮肤癌。

癌症如何躲避免疫反应在很大程度上仍是未知数，这主要是由于癌症和免疫细胞之间相互作用的分子事件错综复杂。了解这些过程的细微差别将是开发更有效疗法的关键。

在一项新的研究中，维也纳生物中心分子病理学研究所高级组长Anna Obenauf领导的一个国际研究团队整合了最先进的工具，包括黑色素瘤小鼠模型、单细胞RNA测序以及先进的功能遗传学和成像技术，以推动人们对免疫系统在抗癌中作用的认识。他们据此揭示了另一种参与刺激抗癌免疫反应的免疫细胞，为开发增强免疫疗法的新策略提供了可能性，并有可能将免疫疗法的益处扩大到更多患者身上。相关研究结果于2024年11月27日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Cancer cells impair monocyte-mediated T cell stimulation to evade immunity”。

改写癌症免疫周期

研究人体抗肿瘤防御系统的科学家们经常提到“癌症免疫周期（cancer immunity cycle）”——免疫细胞识别和消灭癌细胞的一系列步骤。这一周期的核心是免疫系统的主要抗癌细胞：T 细胞。但 T 细胞并不是单独起作用的；它们依赖于来自其他免疫细胞的激活，尤其是树突细胞等抗原递呈细胞（APC）——T 细胞的主要激活剂。

这一过程始于癌细胞释放的蛋白片段（抗原）被APC捕获。APC将抗原呈递给 T 细胞，有效地“激发”它们将癌细胞识别为作用靶标。一旦在淋巴结中被激活，T 细胞就会前往肿瘤部位消灭它，并释放出新的抗原，重新启动这种免疫激活周期。

论文共同第一作者、维也纳生物中心博士生 Anais Elewaut 说，“我们之前所理解的癌症免疫周期实际上是不完整的，我们缺少了肿瘤微环境中 T 细胞重新激活这一关键步骤。我们发现，当T细胞到达肿瘤时，它们仍然需要其他免疫细胞的额外激活才能充分发挥作用。”

为了找出这一过程中缺失的成分，这些作者使用强大的细胞模型来研究使癌症易受最常见免疫疗法影响的因素。

Obenauf实验室生成了来自对常用疗法有不同反应的小鼠的两种黑色素瘤细胞系模型：一种对免疫疗法和靶向疗法（针对特定癌细胞的药物）都反应良好；另一种对这两种疗法都有抵抗力。“有了这种系统，我们就能仔细比较抵抗性肿瘤的反应，帮助我们找出决定治疗成败的关键因素。”

这些作者首先通过分析单细胞水平的基因表达，分析了这两种模型中的肿瘤微环境，然后根据免疫细胞表面的特定标志物，对免疫细胞类型进行了分选和量化。

Elewaut解释说，“当我们注意到与抵抗性肿瘤相比，反应性肿瘤中有大量单核细胞时，我们非常感兴趣。单核细胞是一种免疫细胞，从来没有报道说它们在T细胞刺激中发挥作用。”

长期以来，科学家们一直把树突细胞视为 T 细胞的主要激活剂，而忽视了其他免疫细胞的作用。相比之下，抵抗性肿瘤模型中的单核细胞很少，但却充满了抑制性巨噬细胞，而众所周知，抑制性巨噬细胞会抑制免疫反应。

论文共同第一作者、维也纳生物中心博士生 Guillem Estivill 解释说，“人们之前认为单核细胞在癌症免疫中的作用有限。如今，我们展示了这些特定免疫细胞的存在与否如何导致截然不同的治疗结果。”

肿瘤浸润性T细胞在肿瘤微环境中被重新激活

树突细胞对于启动淋巴结中的癌症免疫周期至关重要，而树突细胞和单核细胞是完全激活肿瘤中的T细胞所需要的。这些作者发现单核细胞可以直接“借用”癌细胞的某些部分（包括抗原），并将其呈现给T细胞。这种称为“换装（cross-dressing）”的过程可使单核细胞重新激活T细胞，从而增强其识别和攻击癌细胞的功能。

这项研究还显示了癌细胞如何通过使T细胞更难保持激活并有效发挥作用来逃避抗肿瘤免疫反应。癌细胞会增加前列腺素 E2 分子的分泌，从而阻碍单核细胞和树突细胞的作用。同时，癌细胞会减少干扰素，刺激免疫活性的分子的产生，从而进一步削弱免疫系统对抗肿瘤的能力。

Estivill解释说，“我们发现，恢复这些分子的水平可以通过激活单核细胞让T细胞重新发挥杀癌作用。”

在这一发现的基础上，一种有前景的策略是使用 COX 抑制剂，如阿司匹林，一种阻断环氧化酶（COX）的药物，其中环氧化酶负责产生前列腺素 E2 等导致炎症的分子。此外，刺激干扰素的产生也能增强免疫系统的抗癌能力。这些方法与现有的免疫疗法相结合，可能为抗击目前对治疗有抵抗力的癌症提供新的工具。

这些发现使得单核细胞成为有希望增强免疫疗法的目标，从而有可能造福于与黑色素瘤有类似分子途径的多种癌症患者。这些癌症包括肺癌、胰腺癌和结直肠癌。未来的研究将侧重于探索在不同形式的免疫疗法中如何用单核细胞和其他免疫细胞刺激T细胞。

这些知识可能揭示克服对免疫疗法产生抵抗性的新方法。Obenauf 说，“结合COX抑制剂和免疫疗法的临床试验即将开始。我们已确定了提高其有效性的策略。我们的目标是加深对抗肿瘤免疫机制的理解。我希望这将帮助我们克服更多患者对免疫疗法的抵抗性，使癌症免疫疗法成为更多患者的可行选择。”（生物谷Bioon.com）

参考资料

Anna Obenauf et al. Cancer cells impair monocyte-mediated T cell stimulation to evade immunity. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-08257-4.