Nature：科学家建立迄今为止最大规模肾脏多维单细胞图谱，能预测患者五年之后的肾功能状况
来源：生辉 2023-09-01 11:38
这是目前为止规模最大的人体肾脏单细胞研究，获得了迄今为止最全面的人体肾脏单细胞数据，建立了第一个人类肾脏的多维单细胞参考图谱。
这是目前为止规模最大的人体肾脏单细胞研究，获得了迄今为止最全面的人体肾脏单细胞数据，建立了第一个人类肾脏的多维单细胞参考图谱。
同时，这也是一篇宏大的论文，是近期 Nature 的封面专题论文之一，作者多达百余位，分别来自美国多家研究机构。
（来源：Nature）
担任论文共同通讯作者的美国加州大学圣地亚哥分校教授张鹍表示：“总体来说，这项研究有三个重要意义。首先，它建立了人体肾脏的单细胞参考图谱，能为各种研究提供蓝图。第二，它发现了参与肾脏病变过程中特异的细胞亚类，并揭示了相关的分子通路，为以后药物治疗的开发奠定了基础。第三，它找到了更精确评估肾功能的定量指标，能够有效估测病情发展。”
▲图 | 张鹍（来源：张鹍）
建立关于人体肾脏的单细胞参考图谱，是一项基础性研究，这一成果本身并不能直接应用于临床。
“就像你到了一个新大陆，通过详尽的测绘工作做了一张地图，这为以后找金矿或油田等提供了基础，但是这张地图本身并不能产生金子或石油。”张鹍表示。
另据悉，这款肾脏单细胞参考图谱是完全公开的，在张鹍和合作者完成数据分析以及发表论文之前，图谱里的原始数据就已经完全公开并分享给业界同行。
（来源：Nature）
那么这项大型研究有着怎样的背景？据介绍，人体肾脏含有大约一到两百万个肾单位，其功能是过滤血液中的代谢废物，并通过肾小管的再吸收来维持身体各种代谢物的平衡。
每个人的肾小球数量在 25 岁左右就达到峰值，之后会随着年龄增长逐渐降低。肾脏的过滤和再吸收功能也慢慢降低。环境因素比如饮食中过多的重金属离子，以及急性慢性疾病的影响比如尿道感染、糖尿病、高血压等会加速肾功能的退化，最终导致需要透析或肾移植。
近年来，由于糖尿病引起的肾功能衰竭的患者数量增加较快。不幸的是，目前大部分的肾脏疾病缺乏有效的药物医治，主要原因之一就是对肾功能衰竭过程的细胞和分子机制了解得仍然有限。
当下，在针对肾功能的临床评估中，人们主要依据尿液中肌酐浓度的估算。但这只是一种间接的推算，并不是直接测量肾脏功能。肌酐是内肌肉产生的，其浓度还受到身体肌肉比例的影响，不一定直接与肾功能相关。
基于此，研究人员开展了本次课题。他们收集了一系列的健康人和不同肾病患者的组织样本，通过 RNA 和表冠遗传学水平的单细胞测序、空间转录组测序、以及多维度的荧光成像技术，对肾脏中每一个细胞类型和亚类进行标准化标注和命名，并将这些细胞都定位到肾脏的组织学结构上。
通过对比病人组织与正常人组织，他们发现了一系列仅在肾病组织出现的细胞亚类。在对这些细胞进行分析之后，课题组找到了与病情发展有关的一系列分子调控通路。其中，两种肾小管上皮细胞亚类受到的影响最大。
根据这些细胞的一些异常表达的基因，研究人员开发一个定量的指标，它可以有效评估肾病的严重程度。通过这个评分系统，甚至可以预测病人在 5-7 年以后肾功能的状况。
由于此次项目涉及到多个方面，包括样本采集、多种单细胞实验数据的收集、大规模单细胞基因组学的生物信息分析、各类肾细胞的标注和空间定位等。每一个部分都需要具备相关技能的专家以团队合作的方式进行。
在美国国立糖尿病、消化和肾脏疾病研究所（NIDDK，National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases）、以及肾脏精准医疗计划（KPMP，Kidney Precision Medicine Project）的资助之下，此次项目于 2017 年正式启动。
（来源：Nature）
KPMP 为此专门在美国建立一个庞大的临床研究网络，以用于肾脏病人的招募、跟踪、生物样本和临床信息的采集。
通过这个网络，研究人员对入组的慢性肾病病人进行 5-10 年的长期跟踪，定期对其进行常规临床测试、采集血液和尿液样本，并通过针孔穿刺的方式从病人体内直接采集肾脏组织进行分析。
为了确保病人的安全，每位病人一次只能进行三次针孔穿刺，由于针孔内能够获得的活体组织样本非常有限且珍贵，因此所有样本的保存、制备、运输、和检测分析方法，都需要经过严格的可行性鉴定审批的程序，以保证实验的成功率和数据质量。
KPMP 的样本优点在于不仅来源于病人，而且拥有非常详尽的临床信息。缺点则是组织样本较小，因此无法使用一些比较先进的实验技术。
2018 年，研究人员获得另外一个由美国国立卫生研究院人类生物分子图谱计划（HuBMAP，Human BioMolecular Atlas Program）资助的项目，该项目旨在建立健康人的肺和肾脏单细胞图谱。
由于该项目针对的是健康人，因为在正常的伦理规则下，不可能找健康人进行针孔穿刺。所以，研究人员主要使用人体器官移植过程中因某些原因被弃用的器官，这样就能获得比较大的组织样本，并有机会尝试更多的实验方法。
鉴于这两个项目非常互补，后来研究人员决定将所有的结果整合起来分析和发论文。然而，这两个项目本身就不小，合并的过程相当艰难。
期间，需要整合与统一各种类型的实验数据，并整理出来几条主线。五六个主导团队的作者排序也需要进行大量的协调和沟通。
“但是大家本着团结合作的精神，共同把一个蛋糕做大的精神，将这个非常复杂的项目成功地完成，对此我感到非常欣慰。”张鹍表示。
（来源：Nature）
▲图 | 相关论文（来源：Nature）
致敬科研管理者：并非被动处理基金，而是主动引导和设计重大科研计划
据介绍，张鹍之前从未涉足过肾脏研究领域，也从未想过进入这个圈子。美国国立卫生研究院负责基金管理的主管，是一位名叫德博拉·星崎（Deborah Hoshizaki）的女士。虽然张鹍从未与她有过直接交流，但是她知道张鹍在单细胞测序技术领域拥有一些经验。
Deborah 认为肾脏研究领域需要引进这种新技术，在付出极大努力之后把张鹍引入肾脏研究的圈子。她先是请张鹍参加 NIDDK 的基金评审，随后鼓励张鹍申请 NIDDK KPMP 的项目，并帮助张鹍牵线认识了肾脏研究领域的专家。
张鹍认为这些项目主管在培养科研生态圈方面起到了非常积极的作用，他们往往都是生物医学背景的博士，曾经从事过一线科研工作，后来转向科研管理。这些人对于科研领域的大方向和新技术有着很高的敏感性，他们并不仅仅是被动地处理项目基金的日常事物，而是能够主动地引导和设计重大的科研计划。
“两年前，Deborah 退休了，我特别感激她对我科研道路的影响。现在 KPMP 计划的几位项目主管也都具备非常高的素质，我相信 KPMP 项目将不断产出对于肾病机制和药物研发非常有意义的研究成果。”张鹍表示。
由于张鹍和合作者在过去几年的研究产出相当出色，因此在 2022 年他们在 KPMP 和 HuBMAP 两个项目都拿到了第二期的经费资助。
2022 年，张鹍带着自己在加州大学圣迭戈分校的课题组加入 Altos Labs, 目前这两个项目都由 Sanjay Jain 博士领导。
张鹍表示：“一方面，我们通过增加样本量的方式来产生更多数据，这样可以更精确地在肾病的不同亚类中找到特异的病变细胞亚类以及相关的分子通路。另一方面，我们正在引进更多的成像方法来进行三维的空间定位，希望能够清楚地研究病灶中不同类型细胞之间的相互作用。”
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